スタンフォード大学の研究により、まったく新しい生体分子『GlycoRNA』が発見された。

スタンフォード大学の研究者らは、すべての生物の生態に重要な役割を果たす可能性のある新しい種類の生体分子を発見した。この新種の生体分子は「GlycoRNA」と呼ばれ、リボ核酸（RNA）の小さなリボンに糖鎖と呼ばれる糖の分子がぶら下がっている。これまで、同じように糖がついた生体分子は、脂肪（脂質）とタンパク質しか知られていなかった。

これらの糖脂質や糖タンパク質は、動物や植物、微生物の細胞内や細胞外に偏在しており、生命維持に必要なさまざまなプロセスに貢献している。今回発見された GlycoRNA は、希少なものでもなく、誰も探そうとしなかっただけで、すぐ目につくところに隠れていた。この研究成果は、2021年5月17日付のCell誌オンライン版に掲載された。この論文は、「低分子RNAはN-グリカンで修飾され、細胞の表面に表示される（Small RNAs Are Modified With N-Glycan and Displayed on the Surface of Living Cells）」と題されている。スタンフォード大学人文科学部、ベイカー・ファミリー・ディレクター（Stanford Chemistry, Engineering, and Medicine for Human Health)の教授で、本研究の上席著者であるCarolyn Bertozzi博士（写真）は、「これは、まったく新しい種類の生体分子の驚くべき発見だ」と述べている。「この発見は、我々がまったく知らない生体分子経路が細胞内に存在することを示唆しているので、まさに爆弾発言だ」と述べている。さらに、Bertozzi博士は、「糖鎖によって修飾されてGlycoRNAを形成するRNAのいくつかは、自己免疫疾患と関連しているという不名誉な歴史がある」と付け加えた。Bertozzi博士は、本研究の筆頭著者であるRyan Flynn医学博士の功績を称えている。彼は、ポスドクとして彼女の研究室で何ヶ月も働き、主に直感に基づいてglycoRNAを追跡していた。現在、ボストン小児病院の幹細胞・再生生物学部門で助教授を務めるFlynn博士は、「私は、Carolyn教授の研究室で『糖鎖がRNAと結合できるとしたらどうだろう』と質問したが、それはこれまでに検討されたことのないことだった。疑問に思ったり、質問したりすることが好きなので、思いがけない答えにたどり着いたときは、非常にうれしかった」。

オープンマインドで研究に取り組む
Bertozzi博士は、その先駆的なキャリアを通じて、かつては端境期にあった糖鎖生物学という分野を主流に押し上げた。過去25年間、彼女の研究は、生物学者が、細胞を覆う糖鎖が、タンパク質やRNA、DNAなどの核酸と同様に重要であることを理解する助けとなってきた。
Flynn博士は、Bertozzi博士の研究室に加わったとき、糖鎖についてほとんど知らなかったと言う。彼の専門分野はRNAであり、それは彼の医学博士号と博士号の焦点であった。Flynn博士は、スタンフォード大学のバージニア＆D.K.ルートヴィヒ癌研究教授および遺伝学教授であるハワード・チャン医学博士の指導を受けて、これらの学位を取得した。
「Ryan はRNA、私は糖鎖を研究している。」とBertozzi博士は語った。「我々は全く異なるバックグラウンドを持っている」。
RNAと糖鎖の研究分野が伝統的に異なるのは、生体分子が異なる細胞内で形成され、活動するからである。RNAの多くは、細胞内の核と細胞質に存在し、それぞれゲノムを保持したりタンパク質を合成したりしている。一方、糖鎖は、膜に結合した細胞内構造物に由来するため、RNAが存在する空間とは隔絶されている。糖タンパク質や糖脂質は、細胞の表面に局在し、細胞外の分子との結合部位となり、他の細胞とコミュニケーションをとる。糖脂質の例としては、血液型を決定する糖脂質が挙げられる。

「RNAと糖鎖は、教科書的には別々の世界に存在している」とBertozzi博士。
しかし、Flynn博士は、ある奇妙な生物学的現象に興味を持ち、この2つの世界が重なり合っているのではないかと考えたのだ。Flynn博士は、RNA分野ではほとんど研究されていない、あるタンパク質をグリコシル化（糖鎖を付加すること）する酵素が、RNAにも結合することを科学文献で知っていた。Flynn博士は、この酵素がタンパク質とRNAに相互に親和性があることから、RNAと糖鎖の間にもっと直接的な関係があるのではないかと考えた。
「Ryan がグライコシレーションとRNAとの関連性を探り始めたとき、何か見つかる可能性は非常に低いと思っていた」とBertozzi博士。「でも、調べてみて損はないと思った」。

探索
Flynn博士は、仮説的なGlycoRNAを探すために、さまざまな技術を駆使した。その中でも特に効果的だったのが、Bertozzi博士が開発した「バイオ直交化学」である。これは、生きている細胞の自然なプロセスを妨げることなく研究を行うためのものだ。一般的な方法としては、生体分子に目立たない「レポーター」と呼ばれる化学物質を結合させ、特定の反応を起こしたときに発光させる方法がある。
Flynn博士は、さまざまな糖鎖にレポーターとなる "電球"を取り付け、糖鎖がどのような生体分子と結合しているのか、また、糖鎖が結合した生体分子が細胞内や細胞上のどこに存在するのかを調べた。Flynn博士は、RNAの調製と研究の経験を生かして、これまで調べられてきた細胞内のタンパク質や脂質を含むコンパートメントを超えた研究を行った。
「Ryanは、糖鎖とRNAをこのような方法で実際に調べた、我々が知っている最初の人物だ」とBertozzi博士は語る。
Flynn博士は、否定的な結果や混乱した結果が何ヶ月も続いた後、自分のデータを再評価した。Flynn博士は、シアル酸の前駆体分子に組み込まれている、ある標識糖が何度も出てくることに気づいた。
「このシグナルを見たとき、何かがそこにあると感じた」とFlynn博士。
「Ryanが先入観や無意識のバイアスを持ってこのテーマに取り組まなかったことは、とても重要だった」とBertozzi博士は言う。

GLYCORNAと生命の起源と機能
Flynn博士らは、ヒトの細胞内に明らかに新規のGlycoRNAが存在することを確認した後、他の細胞でもGlycoRNAを探した。その結果、ヒト、マウス、ハムスター、ゼブラフィッシュなど、あらゆる種類の細胞でGlycoRNAが発見された。
異なる生物にGlycoRNAが存在するということは、GlycoRNAが基本的に重要な機能を果たしていることを示唆している。さらに、このRNAは、数億年から数十億年前に進化的に分岐した生物でも構造的に類似している。このことから、GlycoRNAの起源は古く、地球上の生命の誕生に何らかの役割を果たした可能性があると考えられる」とBertozzi博士は説明する。

狼瘡との関連の可能性
「glycoRNAの機能はまだ解明されていないが、体が自分の組織や細胞を攻撃してしまう自己免疫疾患に関連している可能性があるので、今後の研究が必要だ」とFlynn博士は説明する。例えば、狼瘡（ろうそう）を患っている人の免疫系は、GlycoRNAを構成する特定のRNAのいくつかを標的にすることが知られている。
Flynn博士は、「GlycoRNAのような全く新しいものを発見すると、多くの疑問がわいてくる」と述べている。

Bertozzi博士は、スタンフォード・バイオX、母子保健研究所（MCHRI）、スタンフォード癌研究所、スタンフォードChEM-H、スタンフォード・ウー・ツァイ神経科学研究所のメンバーでもある。
スタンフォード大学では他にも、ハワード・ヒューズ医学研究所のグループリーダーであるKayvon Pedram氏、エール大学の助教授であるStacy Malaker氏、元大学院生のBenjamin "Benjie" Smith氏、Alex Johnson氏、Benson George氏、フランスのストラスブールにあるINSERMの研究者であるKarim Majzoub氏、スタンフォード大学微生物学・免疫学部門の准教授であるJan Carette博士が執筆している。カレット博士は、スタンフォード・バイオXおよびスタンフォード母子保健研究所のメンバーでもあり、スタンフォードChEM-Hのファカルティ・フェローでもある。