ハンチントン病の細胞障害メカニズムを解明—毒性タンパク質凝集体が核膜を破壊しDNAに損傷を与える

ハンチントン病と異常ハンチンチンタンパク質

ハンチントン病は、HTT遺伝子の変異によって引き起こされる神経変性疾患で、異常に大きなハンチンチンタンパク質が生成されることが特徴です。この異常タンパク質は、細胞内で凝集し、神経細胞にさまざまな形でダメージを与えますが、正確なメカニズムはこれまで解明されていませんでした。
今回の研究では、ハンチンチンタンパク質の拡張型を発現する神経細胞を用いて、その凝集体が細胞に与える影響を調査しました。その結果、多くの神経細胞で核と細胞質を隔てる膜（核膜）が破壊されていることが確認されました。この核膜は、核内の染色体を保護し、遺伝子の発現を制御する重要な役割を果たしています。

核膜を破壊するポリグルタミン凝集体の役割

研究チームは、「拡張顕微鏡法」と呼ばれる特殊な技術を用いて、ハンチンチン凝集体を高解像度で可視化しました。その結果、凝集体から小さな繊維が飛び出し、核膜の下にあるメッシュ状のタンパク質構造を突き破っていることが観察されました。このような凝集体は、核膜の強度を低下させ、膜が破裂するリスクを高めるだけでなく、膜が破れた際の修復能力も損なう可能性があることがわかりました。
「ハンチントン病に関連する凝集体が、核膜を破壊し、そのバリア機能を損なうことを発見しました」とルーカス・カピテイン博士（Lukas Kapitein, PhD）は述べています。

神経細胞のDNA損傷と遺伝子発現の乱れ

核膜が破壊されることで、時間の経過とともに神経細胞のDNAが損傷を受け、神経遺伝子の発現が乱れることが考えられます。これらの細胞欠陥は、ハンチントン病の病理と深く関連しており、神経細胞の死や神経炎症を引き起こす原因となります。さらに、他の神経変性疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症（ALS）や前頭側頭型認知症（FTD）も、細胞核内にタンパク質凝集体が形成されることが知られており、核膜破壊が神経変性の共通メカニズムである可能性が示唆されました。

カピテイン博士は、「今回の研究で、核内凝集体が引き起こす核膜破壊が、神経変性を引き起こす共通の要因であると考えられます。この破壊は、神経細胞死や神経炎症を引き起こす一連の異常なプロセスを誘発する可能性がある」と述べています。

今後の研究と治療法開発への期待

今回の研究は、ハンチントン病の新しい細胞障害メカニズムを明らかにしただけでなく、今後の治療法開発に向けた新しいターゲットを提供しました。特に、核膜の安定性を維持する方法や、破壊された核膜の修復を促進する治療法の開発が、ハンチントン病や他の神経変性疾患の進行を抑える可能性があります。

[News release] [Journal of Cell Biology article]