マイクロRNAを標的とすることで、乳癌幹細胞の隠れた脆弱性を解き明かすことができるかもしれない
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イタリアの研究者らは、乳癌の成長を促進し、治療後に腫瘍の再発を開始する癌幹細胞の集団を維持するのに役立つ一対のマイクロRNA分子を特定した。この研究は、2021年4月2日にJournal of Cell Biology(JCB)のオンライン版に掲載されたもので、これらのマイクロRNAを標的とすることで、癌幹細胞が一部の化学療法に対して感受性を高め、侵攻型乳癌患者の予後を改善できる可能性があることを明らかにした。このオープンアクセス論文は「miR-146は乳がんにおける幹細胞のアイデンティティと代謝および薬剤耐性を結びつける(miR-146 Connects Stem Cell Identity with Metabolism and Pharmacological Resistance in Breast Cancer)」と題されている。
多くの腫瘍には、腫瘍の成長を開始し、腫瘍に見られる様々な種類の細胞を生み出す少数の癌幹細胞が存在する。さらに、癌幹細胞は放射線治療や化学療法に抵抗性を示すことが多いため、初期治療後も生き残り、腫瘍の再発や転移を促進することがある。例えば、乳癌では、癌幹細胞が比較的多く存在する腫瘍は、癌幹細胞が少ない腫瘍に比べて予後が非常に悪い。したがって、乳癌やその他の腫瘍の治療を成功させるためには、これらの幹細胞を除去することが重要であると考えられる。
腫瘍内での癌幹細胞の存続を助ける分子の1つに、マイクロRNAがある。この短いRNA分子は、タンパク質をコードする何百もの長い「メッセンジャー」RNAのレベルを調節することで、細胞の運命やアイデンティティを制御する。
「我々は、正常な乳腺幹細胞の維持に必要なマイクロRNAのうち、癌幹細胞に継承され、乳癌の治療標的となりうるものを特定したいと考えた」と、イタリア工科大学(ミラノ)ゲノム科学センターの主任研究者でセンターコーディネーターのFrancesco Nicassio 博士(写真)は語る。
今回の研究では、共同研究者のPier Paolo Di Fiore博士(欧州腫瘍学研究所のグループリーダー、ミラノ大学教授)らが、正常な乳腺幹細胞だけでなく、乳癌幹細胞にも存在する2つの密接に関連するマイクロRNA、miR-146aとmiR-146bを同定した。実際、この2つのマイクロRNAのレベルは、癌幹細胞が多く存在し、予後が悪いとされる侵攻性乳癌で高くなる傾向があった。
研究チームは、miR-146a/bが、癌幹細胞のプールを維持するために必要であることを明らかにした。この2つのマイクロRNAを患者由来の癌細胞から減少させると、マウスに移植したときに、これらの細胞が新たな腫瘍を形成する能力が低下した。
Nicassio博士らは、miR-146a/bが何百ものメッセンジャーRNAを制御することで、代謝やDNA複製などの多くの細胞プロセスを制御していることを突き止めた。癌幹細胞からmiR-146a/bを除去すると、これらのプロセスが変化し、化学療法に対してより脆弱になる可能性がある。Nicassio博士らは、miR-146a/bを減少させると、乳癌幹細胞のメトトレキサートに対する感受性が20倍以上高くなり、代謝阻害剤によるマウスの腫瘍増殖抑制効果が大幅に改善することを明らかにした。
「分子的な詳細は明らかになっていないが、今回の結果は、miR-146a/bのレベルを下げることが、臨床現場で何らかの薬剤耐性を克服するための魅力的なアプローチであることを明確に示している。これは、抗がん幹細胞療法の開発に利用できる "隠れた脆弱性 "を明らかにするものだ。」とNicassio博士は述べている。
BioQuick News:Targeting MicroRNAs (miR-146a/b) Could Unmask Hidden Vulnerability In Breast Cancer Stem Cells
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