あの驚異的なスタミナはどこから来るのか？競馬場のヒーロー、馬たちの強靭な持久力の裏には、巧妙な遺伝子のからくりが隠されていました。最新の研究が、彼らがエネルギーを効率よく生み出し、同時に細胞へのダメージを防ぐという、まさに「一石二鳥」のメカニズムを解き明かしたのです。この発見は、私たち人間の健康や病気の治療法開発にも新たな視点をもたらすかもしれません。馬の進化が織りなす生命の神秘に、一緒に迫ってみましょう。
研究者たちは、馬の並外れた持久力の背後にある秘密を明らかにしました。それは、細胞の酸化ストレスから保護しつつエネルギー産生を促進する、KEAP1遺伝子の変異です。この発見は、自然界で最も強力なアスリートの一種を形作ってきたユニークな進化的適応に光を当てるものであり、ヒト医学への潜在的な示唆も持っています。また、これまで主にウイルスに限定されると考えられていた戦略である、新規終止コドンのリコーディングが、脊椎動物の適応を促進しうることも示しています。その速さと持久力で古くから珍重されてきた馬は、特にその大きな体格を考えると、並外れた持久走ランナーとする驚くべき生理学的適応を備えています。酸素を取り込み、輸送し、利用する能力は広く並外れていると認識されており、最大酸素摂取量（VO2max: maximal oxygen consumption）はエリートのヒトアスリートの2倍以上です。馬の骨格筋におけるミトコンドリアの高密度な集中は、これらの偉業を可能にするためにエネルギー産生を高めますが、同時に活性酸素種（ROS: reactive oxygen species）の産生も促進し、重大な組織損傷や細胞機能不全を引き起こす可能性があります。馬がその並外れたミトコンドリア活性によって引き起こされる酸化ストレスを管理するために進化させてきた分子的メカニズムは、依然として不明のままでした。
この知識のギャップを埋めるため、ヴァンダービルト大学のジャンニ・カスティリオーネ博士（Gianni Castiglione, PhD）と共同研究者たちは、レドックスバランスとミトコンドリアエネルギー産生の重要な調節因子であるKEAP1遺伝子の進化的解析を196種の哺乳類にわたって実施しました。KEAP1は運動科学における重要なターゲットとして認識されており、肺がんや慢性閉塞性肺疾患（COPD: chronic obstructive pulmonary disease）など、複数のヒト疾患に関与しているとされています。カスティリオーネ博士らは、現代の馬、ロバ、シマウマが、KEAP1遺伝子における未成熟終止コドン（UGA）を伴うユニークな遺伝的適応を進化させてきたことを発見しました。系統ゲノム解析、プロテオーム解析、メタボローム解析、および生体組織研究を用いて、著者らは、この終止コドンがタンパク質を短縮するのではなく、馬においてシステイン（C15）に効率的にリコーディングされ、遺伝子の機能性を向上させていることを発見しました。この発見によると、この一点変異は、酸化ストレスを軽減するタンパク質であるNRF2の抑制を減少させ、結果としてミトコンドリア呼吸とアデノシン三リン酸（ATP: Adenosine Triphosphate）産生を増加させます。他の哺乳類では過剰なNRF2活性は有害である可能性がありますが、この適応は馬にバランスの取れた解決策を提供しているようです。つまり、酸化ストレスを制御しつつミトコンドリアのエネルギー産生を高めているのです。
この研究は、2025年3月28日付の『Science』誌に掲載されました。論文タイトルは「Running a Genetic Stop Sign Accelerates Oxygen Metabolism and Energy Production in Horses（遺伝子の「一時停止」標識を乗り越えることで馬の酸素代謝とエネルギー産生が加速する）」です。
