ストレスが2型糖尿病を引き起こす仕組みを解明！脳の「扁桃体」から肝臓への危険な回路とは？

掲載誌: Nature

論文タイトル: 「Amygdala–Liver Signaling Orchestrates Glycemic Responses to Stress（扁桃体-肝臓シグナル伝達がストレスに対する血糖応答を統制する）」

上級著者: サラ・スタンリー博士（Sarah Stanley, PhD）（マウントサイナイ・アイカーン医科大学 糖尿病・肥満・代謝研究所 准教授）、およびポール・J・ケニー博士（Paul J. Kenny, PhD）（同大学 ナッシュ・ファミリー神経科学部門 教授兼部門長）

この研究の要点

この研究は、ストレスと血糖値上昇、ひいてはストレスと2型糖尿病を結びつける可能性のある脳内の回路を発見しました。ストレス状況下では、扁桃体から肝臓へと続くこの回路が、エネルギーを瞬間的に供給する役割を自然に果たします。しかし、慢性的なストレスと脂肪の多い食事が加わると、この回路の出力に乱れが生じ、特に肝臓で過剰なブドウ糖が産生されることを研究者たちは観察しました。長期的な血糖値の上昇は高血糖を引き起こし、2型糖尿病を発症するリスクを高める可能性があります。

この研究の独自性

研究者たちが、脳の扁桃体の中でも特にストレスに反応する「内側扁桃体」と、肝臓でのブドウ糖産生との関連性を明らかにしたのは、今回が初めてです。動物モデルで行われたこの研究は、糖尿病を標的とする新しいアプローチを提示し、糖尿病や死亡率増加の要因としてストレスがいかに重要であるかを示しています。

これまで、ほとんどの研究は視床下部や脳幹がどのように血糖値を調節するかに焦点を当ててきました。これらは空腹、喉の渇き、消化といった恒常性機能を制御する脳の領域です。伝統的に感情と関連付けられてきた扁桃体も血糖値を制御することを示した本研究は、これまでの考え方を大きく転換させるものです。

この研究の重要性

これらの発見は、私たちが予防医学や、ストレス、社会的健康決定要因を含む病気の原因について考える上で、重要な意味を持ちます。異常な血糖応答（高すぎる、または低すぎる）で入院した患者は、合併症や死亡率が著しく高くなります。さらに、慢性的なストレスは、世界中で5億人が罹患している2型糖尿病のリスク増加と関連していることが示されています。

研究はどのように行われたか

ストレスが扁桃体の脳活動をどのように変化させるかを理解するため、研究者たちはマウスの内側扁桃体における神経活動を監視しました。社会的ストレスから視覚的ストレスまで、様々な種類のストレスが内側扁桃体の活動を増加させ、予測通りマウスの血糖値も上昇させることがわかりました。

次に研究者たちは、ストレスを受けていないマウスの内側扁桃体の神経活動を人為的にオンにしたところ、ストレス誘発性の行動変化を引き起こすことなく、ストレス時と同様の血糖値上昇が再現されました。これは、内側扁桃体からの回路がストレスに対する血糖応答を支配していることを示唆しています。

さらに、内側扁桃体から視床下部を経て肝臓に至る神経接続を追跡したところ、ストレスが内側扁桃体と視床下部を結ぶニューロンを活性化し、結果として肝臓から放出されるブドウ糖が増加することが示されました。

研究結果

この研究では、様々な急性ストレス要因にさらされると、循環血中のブドウ糖が70%も急速に増加することが示されました。ストレスにさらされた時点で、内側扁桃体のニューロン活動は約2倍に増加していました。この活動の変化は血糖値の変化の前に起こったため、研究チームは内側扁桃体がこのブドウ糖増加を駆動している可能性があると仮説を立てました。これを検証するため、ストレスのないマウスの内側扁桃体ニューロンを活性化させたところ、血糖値が50%増加しました。

内側扁桃体の神経活動が血糖値を上昇させるメカニズムを特定するため、研究者たちはウイルスを用いて関与する神経回路を特定・マッピングし、内側扁桃体のニューロンが視床下部を介して肝臓と主要な接続を持っていることを発見しました。科学者たちが扁桃体から視床下部への接続を活性化させると、肝臓から放出されるブドウ糖の量はほぼ倍増しました。

さらに、繰り返されるストレスと脂肪の多い食事の組み合わせが、内側扁桃体と肝臓の間の回路を変化させ、マウスがもはやストレスにさらされていなくても、長期的に血糖値が上昇したままになることがわかりました。この研究は、繰り返しのストレスにさらされると、この回路が鈍感になり、その後のストレスに対する神経およびブドウ糖の応答が低下し、マウスを糖尿病へと向かわせることを示しています。

これらの発見は、繰り返されるストレスが「内側扁桃体-視床下部-肝臓」回路を乱し、肝臓からのブドウ糖放出を増加させることを示唆しています。

この研究が医師と患者にとって意味すること

この研究は、臨床医にストレスと血糖コントロールを結びつけるメカニズムのより良い理解を提供し、特にストレスレベルが高い人々において、糖尿病のリスクを減らし、血糖コントロールを改善する治療法を開発するための新たな道を開きます。ストレスが血糖を制御する神経回路を理解することで、血糖値を調節し、2型糖尿病のリスクを軽減するのに役立つ治療法を特定できる可能性があります。

次のステップ

これらの発見は、「内側扁桃体-視床下部-肝臓」回路をより詳細に研究し、関与する神経細胞の種類を調べ、短期および長期のストレスが回路の構造と遺伝子発現をどのように変化させるかを観察するために、さらなる研究が必要であることを示唆しています。

また、ストレスを軽減するための措置を講じることが、この回路の乱れを元に戻し、糖尿病のリスクを低減させ、回路を健康な機能に戻すことができるかどうかを理解するための追加研究も役立つでしょう。

引用

「この研究結果は、糖尿病におけるストレスの役割についての考え方を変えるだけでなく、扁桃体の役割についての考え方も変えます。以前は、扁桃体はストレスに対する私たちの行動的応答のみを制御すると考えられていましたが、今や身体的応答も制御することがわかりました。ストレスが糖尿病に与える影響は甚大です。しかし、それは糖尿病だけではありません。ストレスは他の多くの疾患にも広範な影響を及ぼします。これは、ストレスに寄与する社会的決定要因に取り組むことが、糖尿病を含む健康状態を改善する可能性があることを意味します」とスタンリー博士は述べています。

[News release] [Nature article]