サンフランシスコのグラッドストーン研究所（Gladstone Institutes）の研究者らが、アルツハイマー病の発症リスクが平均よりも高いとされるAPOE4遺伝子変異を持つ人々に朗報をもたらす発見をしました。APOE4が認知症を引き起こす脳の変化につながることは以前から知られていましたが、その具体的なメカニズムは不明でした。
しかし、最近の研究で、APOE4を生成するニューロンが、他のAPOE変異体を生成するニューロンと比べて、免疫シグナル分子であるHMGB1を大量に放出することが明らかになりました。このHMGB1が放出されると、脳の免疫細胞であるミクログリアが活性化し、炎症を引き起こし、ニューロンが退化するというプロセスが始まります。
この研究は「APOE4-Promoted Gliosis and Degeneration in Tauopathy Are Ameliorated by Pharmacological Inhibition of HMGB1 Release」（「APOE4によるグリオーシスおよびタウオパチーにおける退化は、HMGB1放出の薬理学的阻害により改善される」）と題され、2023年10月19日にCell Reports誌に掲載されました。
「この経路を標的にすることで、APOE4による神経退化に対してこれほど強力な保護効果が得られるとは、私たちも驚きと興奮を覚えました」と、グラッドストーン研究所の研究員であり、カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）の神経学および病理学の教授であるヤドン・ファン博士（Yadong Huang, PhD）は述べています。「これは、APOE4が誘発する神経炎症がアルツハイマー病においてどのような役割を果たしているのかという、長年の疑問に答えるものであり、病気の新しい治療法への道を示しています。」
この発見は、アルツハイマー病の研究と治療において大きな一歩となる可能性があり、多くの人々にとって希望の光となるでしょう。
神経変性か炎症か、どちらが先か？
アルツハイマー病は、脳内の様々な細胞タイプに異なる影響を及ぼします。病気に関連する変化には、タウおよびアミロイドタンパク質の蓄積、炎症を促進するミクログリアの活性化、そして最終的にはニューロンの退化と死が含まれます。しかし、これらのうちどれが他のトリガーとなるのか、研究者らは確信を持てていませんでした。
「ニューロンが最初に退化し、それがミクログリアの活性化を引き起こす可能性があります」とファン博士は言います。「しかし、ミクログリアが最初に活性化し、その後に神経変性を引き起こす可能性もあります。」
この「卵が先か、鶏が先か」という問題に答えるため、ファン博士のチームは、アルツハイマー病の遺伝的リスクに大きく寄与すると長年研究してきたAPOE4の繋がりでミクログリアの活性化を調査しました。
APOE4はAPOE遺伝子の3つのバージョンのうちの一つです。APOE4遺伝子の1つを持つ人々（多くの集団でほぼ4分の1）は、より一般的なバージョンであるAPOE3を持つ人々に比べ、アルツハイマー病を発症する可能性が3.5倍高くなります。APOE4の2つのコピーを持つ人々（人口の約3%）は、アルツハイマー病を発症するリスクが12倍に増加します。
ファン博士と同僚たちは、APOE4バリアントを持つニューロンがミクログリアを活性化するためのシグナル分子を生成するかどうかを問いました。これには、ファン博士の研究室の元博士課程の学生であり、新しい研究の主要著者であるニコール・コウツォデンドリス博士（Nicole Koutsodendris, PhD）も含まれています。彼らは、いくつかのがんや感染症で強い炎症反応を引き起こすことが知られている免疫分子HMGB1に素早く注目しました。
初期の実験では、APOE3またはAPOE4バリアントを持つアルツハイマーマウスモデルの脳内でニューロンに位置するHMGB1分子を調べました。
「非常に顕著なパターンが見られました」とコウツォデンドリス博士は言います。「APOE4を持つニューロンがストレスにさらされると、HMGB1は細胞の核から細胞質に移動し、その後細胞外に放出されました。一方、APOE3を持つニューロンでは、HMGB1は核内に留まりました。」
マウスモデルでの追加研究では、APOE4をニューロンから選択的に除去することで、ニューロンからのHMGB1の放出が止まることが示され、ニューロンのAPOE4とHMGB1の放出のリンクが固まりました。
新たな薬の標的を指摘
最終的に、研究者らはHMGB1の放出をブロックする2つの実験薬の影響を研究しました。これらの薬剤の混合物が、APOE4を生成する認知症関連のマウスモデルにおけるミクログリアの活性化と神経変性の発達を減少させることを示しました。
「非常に明確な結果でした。ニューロンからのHMGB1の放出をブロックすると、これらのマウスはアルツハイマー病の病理の多くの異なる側面から保護されます」とファン博士は言います。
APOE4はニューロンに他の影響も及ぼしますが、研究結果に基づいて、研究者たちは、ミクログリアの活性化がなければ、これらの他の影響は神経変性に寄与するのに十分でないと仮説を立てています。したがって、ファン博士と彼のチームは、HMGB1を標的とする薬剤が、将来的にはAPOE4関連のアルツハイマー病の予防や治療に使用される可能性があると考えています。
「これらの小分子はすでに他の疾患の臨床試験に入っているため、アルツハイマー病の試験に迅速に進む可能性があります」とファン博士は述べています。「しかし、私たちは研究を続けており、HMGB1の放出、ニューロンからの放出、およびミクログリアへの影響を標的とする新しい薬剤を含む他の方法を探求しています。」
グラッドストーン研究所について
グラッドストーン研究所（Gladstone Institutes）は、独立した非営利の生命科学研究機関であり、革新的な科学と技術を用いて病気を克服することを目指しています。1979年に設立され、バイオメディカルおよび技術革新の中心地であるサンフランシスコのミッションベイ地区に位置しています。グラッドストーンは、科学の進め方を変革し、大きなアイデアに資金を提供し、最も明るい頭脳を引き付ける研究モデルを創造しました。
[News release] [Cell Reports article]
