癌発生における機械的圧力の驚くべき役割をキュリー研究所の研究者らが報告
「物理学を専攻した当初は、力学が癌の生理病理学においてこれほど重要な役割を果たし、医学に役立つ可能性があることを発見するとは想像もしていなかった」と、キュリー研究所の機械工学および発生・腫瘍遺伝学チーム（CNRS UMR168/ソルボンヌ大学）のインセル研究ディレクター・教授のエマニュエル・ファージ博士は説明する。彼は同僚とともに、マウスの大腸癌発生における機械的圧力の驚くべき役割を明らかにした。この発見は、ヒトのさまざまな種類の癌に対する新しい治療法の道を開くものだ。
幹細胞の数が2倍に
ファージ博士は、キュリー研究所のマリア・エレナ・フェルナンデス＝サンチェス博士と彼女のチーム、およびソルボンヌ大学を含む他の研究機関の共同研究者とともに、大腸の自然収縮によるβカテニンという生化学経路の機械的活性化が、大腸内の幹細胞の生理量を維持するために必要であり、一方、腫瘍による永久増殖圧によってこの経路が過度に活性化すると、増殖する幹細胞が病的に倍増していることを突き止めた。さらに、癌幹細胞のマーカーが増加していることも発見された。これは、過度の増殖が、癌幹細胞に組織への侵入能力や治療への抵抗力を与えていることを示すものである。
そこで研究チームは、関連する生物学的メカニズムの探求を続け、Retキナーゼと呼ばれるタンパク質がβカテニン経路の上流で役割を果たしていることを、マウスを用いて確認した。そして、キュリー研究所病院グループの診断・治療医学部門、Pathex実験病理プラットフォームのメディカルマネージャーであるディディエ・メセウ医学博士のチームは、この同じ生化学的経路がヒト結腸癌細胞で過剰活性化していること、この過剰発現は他の9つの悪性固形癌でも見られることを確認した。
これらの観察結果は、多くの種類の癌、特に予後不良の卵巣、肺、膵臓の癌に対する標的治療法を生み出す可能性がある。この点を考慮して、研究者らは、Retキナーゼを阻害することが知られている分子で処理することにより、マウスの自然発生的な腸の腫瘍の半分が吸収されることをin vivoテストで成功した。多くの阻害剤と同様、これらの分子もまた、高い毒性を持つことが知られている。
「体全体にとってより毒性の低い、あるいは無毒な方法でRetに作用する方法を見つけなければならない」とファージ博士は説明する。
機械的圧力と癌、ネイチャー誌に掲載
ファージ博士は約20年前、機械的圧力が細胞の分化（細胞の種類ごとに固有の機能を獲得すること）に影響を与えるのではないかと考え、彼のチームとともに胚の発生過程でそれを確認することができた。さらに彼は、癌性腫瘍の形成と並行する可能性を導き出し、この並行関係の確認が、最近Nature誌に発表されるに至ったのである。また、同チームはこれまでの研究で、こうした「機械的感受性」（あるいは機械的伝達）現象に関与する生化学的経路として、Wnt/β-カテニンと呼ばれる経路を明らかにしていた。このNatureの新しいオープンアクセス論文は2022年2月17日に発表され、「Retキナーゼを介した腫瘍増殖圧による結腸幹細胞の機械的誘導は、in vivoで癌の進行を促進させる（Ret Kinase-Mediated Mechanical Induction of Colon Stem Cells by Tumor Growth Pressure StimulatesCancer Progression in Vivo）」と題されている。
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