自閉症を引き起こす遺伝子を突き止めるため、新しいスキームと新しい方法論で取り組んできた研究グループが、いくつかの免疫系関連遺伝経路に撹乱が起きた場合に自閉症スペクトラム障害が起きやすいという証拠を発見した。2012年12月4日付のオープン・アクセス学術誌「PLos ONE」で発表された研究報告は、自閉症に関連するDNA塩基配列変異の分析と自閉症児のいる家族の研究で突き止められたマーカーの分析とを統合することで、自閉症における免疫機能の役割を裏付けている。
PLos One論文の共同筆頭著者、マサチューセッツ総合病院 (MGH) 神経科のVishal Saxena博士は、「これまで他の研究者は、免疫機能が自閉症を引き起こしているとは言っていたが、私たちは、まったく偏見を持たずに取り組み、免疫系が自閉症に関わっていることを突き止めた。何がもっとも重要なのかを偏見なしにデータに語らせるという方法を取った結果、自閉症の背後にある免疫系の機序では、ウィルス感染経路がもっとも重要だということが顕著に現れていた」と述べている。
自閉症児の個人を含む複数の家族の遺伝学的な研究では、ゲノム上のいくつかの位置に遺伝的連鎖が見つかった。従来のゲノムの解読法では、マーカーの位置にもっとも近い遺伝子がその遺伝形質の原因とされているが、それでは、家族によって異なる遺伝子が自閉症を引き起こしていることになる。しかし、Saxena博士の研究チームでは、自閉症には共通した典型症状があり、同じ生物学的過程が影響を受けているのだから、異なる家族であっても、共通の分子生理学的作用が起きているはずだと考えた。ゲノム上のこれらの自閉症関連の位置を含み込んだ遺伝経路を探すため、チームは、「Linkage-ordered Gene Sets (LoGS)」と名付けられた手法を開発した。この手法では、マーカーの位置から一定距離内の遺伝子をすべて分析し、マーカーからの距離に従って等級付けする。
最初、Saxena博士のチームは、これまでに自閉症との連関が確認されている、DNAセグメント領域が大きく欠損したり重複している度合いを表す「コピー数多型 (CNVs)」を分析し、さらに初めて関連経路を確認した。研究チームは、自閉症でもっとも頻繁にCNVの影響を受けている2つの経路がいずれも免疫機能に関連していることを突き止めた後、自閉症関連のCNVの遺伝子群のうち上位20組の遺伝子群の免疫関連経路をさらに3種類確認した。その次に、CNVで確認された5つの経路をiCNV-5と名付け、様々な生物学的機能に関わっている186種類の経路とともにLoGS分析し、自閉症児の家族の研究で確認したゲノム上のマーカーの位置からの距離に従って等級付けした。iCNV-5の5経路のうち、4経路までは、LoGS分析で最上位4位に等級付けされ、自閉症に免疫機能が関与していることを強く裏付けている。神経発達に関与している他の経路もCNV分析でもLoGS分析でもいずれも上位に等級付けされている。
ハーバード大学医学大学院神経学科の講師を務めるSaxena博士は、「LoGSの考えはデジタル写真に似ている。デジタル画像を拡大して見るとピクセルが見えるだけで画像を認識することができない。しかし、縮小していくと次第に画像が認識できるようになる。同じように、単一の遺伝子だけを見ていると、まとまりのない疾患の姿が見えるだけだが、これを縮小し、経路のレベルで見ると、機序が明瞭に統一した姿で見えてくる」と語っている。
iCNV-5経路に含まれている免疫系遺伝子は、2種類のタンパク質の生成をコードしている。一つはインターフェロンで、iCNV-5経路ではこの部分のDNAセグメントが短くなっているか、またはまったく欠失している。もう一つはケモカインで、こちらではDNAセグメントの重複が見られる。インターフェロンはウィルス感染を抑制する作用があり、インターフェロン生産が減れば、妊娠女性とその胎児のウィルス感染抑制が遅れることになる。ウィルスに感染するとケモカインの生産が始まり、このケモカインは胎児の脳発達に関わっている。ウィルス感染を抑制するインターフェロン量が減ることはウィルス感染の経過が長引くことになり、ケモカイン量が増えると、感染した胎児の脳発達に影響する可能性がある。研究グループは、免疫経路がどのようにして自閉症発症に関わっているのかをさらに研究し続けている。
PLoS ONE研究報告の共同筆頭執筆者はボストン小児病院のIsaac Kohane, M.D., Ph.D。他の執筆者は、ミシガン大学のShweta Ramdas、サウス・アラバマ大学医学部のCourtney Rothrock Ochoa、マサチューセッツ工科大学のDavid Wallace博士、フロリダ州立大学のPradeep Bhide博士の各氏。
■原著へのリンクは英語版をご覧ください：Combining Two Genome Analysis Approaches Supports Immune System Contribution to Autism
