前回の最後で、次回は低分子・中分子創薬の今までの考えを変えるかも知れないAntibody-drug conjugate（ADC）製剤に関して説明しますと言って、その後中断して失礼いたしました。 低分子・中分子創薬の場合、ターゲットプロテインを用いた阻害物質のバインデングスクリーニングだと脂溶性の高い化合物が多く見つかり、殆どが体内動態の悪い化合物が多いと以前にお話ししました。
そこで、低分子創薬はHTS-Screeningでリード化合物を探索し、次にX線などのバイオストラクチャーの情報とHT-In-Vitro ADME Screeningの情報からMedicinal Chemistryを用い高活性で体内動態の良い化合物に合成変換して医薬候補品にするという創薬の手法が必要で、そのために多大な人員と時間を費やすことになります。更に中分子も同様な創薬の手法を用いますが、低分子以上にMedicinal Chemistryの分野が困難で、より一層時間がかかります。
そこで、Antibody-drug conjugate（ADC）の手法を用いるとデリバリー抗体が目的の低分子・中分子を運んでくれるので体内動態と毒性・副作用の問題解決するのではないかと考えています。まず初めにADCの基礎的な考え方をお話しします。ADCとは疾病細胞を認識する抗体（デリバリー抗体）と、活性本体の低分子・中分子剤を適当なリンカーで繋いで出来た医薬品です。ADCは体内の投与するとデリバリー抗体によって疾病細胞に送られ細胞の中に入ります。その後は下記の図に示すように細胞内でデリバリー抗体が分解されるとリンカーと活性分子が出て、更にリンカーの部分が外れて活性分子が出て高い治療効果を発揮することになります。
以上のことからADC製剤では、今まで多大な能力と時間をかけていた、低分子・中分子の活性物質の体内動態や毒性・副作用を改善させるためのMedicinal Chemistryを省力化させ、前臨床試験や毒性試験を行う必要がありません。それは、疾病細胞以外の細胞では、ADC製剤が活性分子の活性を無くしているため体内の他の細胞に影響を殆ど与えないからです。 そこで、ACD製剤の開発にはリンカー部位とデリバリー抗体選択、そしてそれを結合させる位置が重要です。まずはリンカーの部分ですが短いペプタイドや糖鎖を使用することが多く、活性分子との結合・切断部位はジスルフィド結合が良く用いられます。
このリンカーの部分は非常に重要で体内では活性本体が外れず、疾病細胞内で活性本体が出てくるようにしなければなりません。そのため、デリバリー抗体との結合も考慮することが必要で、現在のところではリジン残基のアシル化、特殊な非天然アミノ酸やシステインを遺伝子操作で導入する手法が良く使われています。 この様に最適なリンカー構造を開発するのは今後のMedicinal Chemistの重要な課題になってくると考えます。次に重要なのはデリバリー抗体の結合位置ですが、これはまだ試行錯誤の状態であると思いますが、J.R.Junutulaらは結合部位に関して以下の図のように提言しています。
更に、U.Banerjiらは固形癌のADCに用いられるターゲットAntigenについてADCの総説の中で下記の図のようにまとめています。 但し、このADCの方法は全ての疾患に適応できるとは限らず、抗癌や抗菌剤の様に疾病細胞を破壊して効果を発揮するような薬剤には非常に有効であるようです。実際に開発されている薬剤も抗癌剤が多いようです。しかし、それ以外の薬剤でも疾病細胞の疾患に関与するシグナル伝達に関与するプロテイン－プロテイン相互作用部位を阻害する薬剤もADCを利用できれば副作用の少ない薬ができるのではないかと思います。ただ、その場合デリバリー抗体をどの様にするかが大きな今後の課題になります。 以上、ADC製剤の開発は低分子・中分子の創薬を変える新しい方向性であると私は考えています。
