ループス（全身性エリテマトーデス）の真犯人を特定！EBVウイルスが免疫を暴走させる仕組み

 スタンフォード大学医学部の調査チームとその同僚たちは、全身性エリテマトーデス（SLE: systemic lupus erythematosus）、通称「ループス」と呼ばれる慢性的自己免疫疾患の原因が、人類にとって最もありふれた感染病原体の一つにあることを突き止めました。

 科学者たちの研究によると、アメリカ人の20人中19人の体内に密かに潜んでいるエプスタイン・バーウイルス（EBV: Epstein-Barr virus）が、最初はごく少数の免疫細胞を乗っ取って暴走させ、さらに多くの仲間を抱き込んで体組織への広範な攻撃を開始させる直接的な責任を負っていることが示されました。 

この知見は2025年11月12日付の学術誌「サイエンス・トランスレーショナル・メディシン（Science Translational Medicine）」に掲載されました。論文のタイトルは「「Epstein-Barr Virus Reprograms Autoreactive B Cells As Antigen-Presenting Cells in Systemic Lupus Erythematosus（エプスタイン・バーウイルスは全身性エリテマトーデスにおいて自己反応性B細胞を抗原提示細胞として再プログラムする）」」です。

 本研究のシニアオーサー（責任著者）であり、免疫学・リウマチ学の教授であるウィリアム・ロビンソン（William Robinson）博士は、「これは私の全キャリアを通じて、研究室から生まれた中で最も影響力のある発見です。私たちは、これがループス症例の100%に当てはまると考えています」と述べています。なお、本研究のリードオーサー（筆頭著者）は、免疫学・リウマチ学のインストラクターであるシェイディ・ユニス（Shady Younis）博士です。

ループスは、免疫システムが細胞核の内容物を攻撃する疾患で、全米で数十万人（推定100万人近く）、世界中で約500万人が患っています。皮膚、関節、腎臓、心臓、神経など、全身の臓器や組織にダメージを与え、症状は個人によって大きく異なります。理由は不明ですが、患者の10人に9人は女性です。

 適切な診断と投薬により、ほとんどの患者は比較的普通の生活を送ることができますが、約5%の症例では生命を脅かす可能性があるとウィリアム・ロビンソン博士は言います。既存の治療法は病気の進行を遅らせることはできますが、完治させることはできないのが現状です。

ウイルスとB細胞の出会い

成人になるまでに、私たちの大部分はEBVに感染しています。唾液を介して感染するこのウイルスは、幼少期に兄弟や友人とスプーンやコップを共有したり、あるいは10代の頃にキスをしたりすることで感染するのが一般的です。EBVは「キス病」とも呼ばれる伝染性単核球症を引き起こすことがあり、発熱が治まった後も数ヶ月にわたる激しい疲労感が続くことがあります。

「EBVに感染しないための唯一の方法は、無菌室のようなバブルの中で暮らすことくらいです」とウィリアム・ロビンソン博士は語ります。普通の生活を送っていれば、感染している確率は20分の1（95%）という非常に高いものです。

一度EBVに感染すると、無症状であってもウイルスを排除することはできません。EBVは、水痘（水ぼうそう）やヘルペスの原因ウイルスと同じ大きなファミリーに属しており、感染した細胞の核内に自身の遺伝物質を預けることができます。そこでウイルスは潜伏型として眠りにつき、免疫システムの監視から隠れます。この状態は、宿主となる細胞が生きている限り続くこともあれば、特定の条件下で再活性化し、他の細胞や人へ感染するために大量のコピーを増殖させることもあります。

EBVが定住する細胞タイプの一つに「B細胞」があります。B細胞は、病原体の一部を取り込んだ後に2つの重要な役割を果たす免疫細胞です。一つは、病原体上のタンパク質（免疫学者はこれを「抗原」と呼びます）に結合する、カスタマイズされたタンパク質である「抗体」を作ること。もう一つは、免疫学者が抗原提示細胞（APC: antigen-presenting cells）と呼ぶ役割です。抗原を処理して表面に提示し、他の免疫細胞による病原体ハントを活発化させることで、免疫反応に強力なブーストをかけます。

私たちの体には数千億個のB細胞があり、細胞分裂を繰り返す中で膨大な種類の抗体を発達させます。これにより、理論上100億から1000億種類の異なる抗原形状に結合できるため、多種多様な病原体に対抗できるのです。

奇妙なことに、体内のB細胞の約20%は「自己反応性」を持っています。これらは自分自身の組織を標的にしてしまいますが、これは設計ミスではなく、B細胞の多様性を確保するための進化上のランダムな複製プロセスによるものです。幸いなことに、これらの自己反応性B細胞は通常、無気力な休止状態にあり、自分の組織を攻撃することはありません。 

しかし、時としてこれらの眠れる自己反応性B細胞が活性化し、自分の組織を狙い撃ちにして「自己免疫疾患」を引き起こすことがあります。目覚めた自己反応性B細胞の一部は、細胞核内のタンパク質やDNAに結合する「抗核抗体（ANA: antinuclear antibodies）」を大量に作り出します。これがループスの特徴であり、ほぼすべての細胞に核があるため、全身の組織にダメージが及んでしまうのです。

EBV感染者の大多数はループスを発症しません。しかし、ループス患者のほぼ全員がEBVに感染しています。EBVとループスの関連性は古くから疑われてきましたが、今回ついにその証拠が突き止められたのです。

抗核B細胞の暴走メカニズム

潜伏しているEBVはほとんどの人が持っていますが、実際に潜んでいるのは、その人の全B細胞のうちごくわずかな割合にすぎません。そのため、これまでは感染したB細胞を非感染細胞から区別して特定することは事実上不可能でした。

しかし、ウィリアム・ロビンソン博士らは極めて高精度な配列解析システムを開発し、これを可能にしました。通常の健康なEBV感染者では、休眠中のEBVゲノムを宿しているB細胞は1万個に1個未満でした。ところがループス患者では、感染B細胞の割合が約400個に1個まで、つまり25倍も上昇していたのです。

潜伏中のEBVはほぼ活動していませんが、時折、潜伏先のB細胞に「EBNA2」という単一のウイルス性タンパク質を作るよう促します。研究チームは、このタンパク質が分子のスイッチ、つまり転写因子（transcription factor）として機能し、B細胞のゲノムにあるそれまで休止していた一連の遺伝子群を活性化させることを示しました。 

これによってB細胞は高度に炎症性の性質を持ち、APCとしての「制服」を身にまとい、細胞核の成分を標的にする傾向を持つヘルパーT細胞（helper T cells）を刺激し始めます。これらのヘルパーT細胞は、さらに多くの抗核B細胞や、免疫システムの狂犬ともいえる「キラーT細胞」を招集します。

この「自警団」が拡大すると、新しく集まった抗核B細胞がEBVに感染しているかどうかはもはや関係ありません。十分な数が集まれば、結果としてループスの発作が引き起こされるのです。

これからの展望

ウィリアム・ロビンソン博士は、このEBVによる自己反応性B細胞活性化の連鎖が、多発性硬化症、関節リウマチ、クローン病など、EBNA2の活動の兆候が見られる他の自己免疫疾患にも及んでいるのではないかと推測しています。 

最大の疑問は、「なぜ95%の人がEBVを持っているのに、一部の人だけが自己免疫疾患を発症するのか」という点です。博士は、特定のEBV株だけが、感染B細胞を広範囲に活性化させる「ドライバー細胞」へと変貌させる能力を持っているのではないかと考えています。

現在、多くの企業がEBVワクチンの開発に取り組んでいますが、これは感染済みの人からウイルスを排除することはできないため、出生後すぐに投与する必要があります。

ウィリアム・ロビンソン博士、シェイディ・ユニス博士、そして共同著者である免疫学・リウマチ学のポストドクトラルスカラー、マヘシュ・パンディット（Mahesh Pandit）博士らは、この知見に基づいた実験的なループス治療法を探索する「EBVio Inc.」という会社を共同設立しました。この治療法は、循環しているすべてのB細胞を全滅させ、数ヶ月かけて骨髄から新しく生まれる「EBVに感染していないB細胞」に入れ替えるという、超深層B細胞除去と呼ばれる手法です。

この研究は、スタンフォード大学だけでなく、退役軍人省医療センターやロックフェラー大学など、多くの機関の協力によって成し遂げられました。 

画像：エプスタイン・バーウイルス（左）による感染は、抗体を産生する免疫細胞であるB細胞（青色）を活性化させ、全身の細胞内のタンパク質やDNAに対する抗体を産生する他のB細胞を活性化させることがあります。（Credit：Ella Maru Studio）