私たちの体の設計図である遺伝子。その働きを調整する「影の司令塔」がいることをご存知でしょうか？それは、タンパク質にはならない不思議なRNA、「長鎖ノンコーディングRNA」です。これまで謎に包まれてきたこの分子が、実は遺伝子のオン・オフを巧みに操るだけでなく、まるで二人三脚のようにターゲットとなる遺伝子を徹底的に管理する、驚くべき仕組みが明らかになりました。がんなどの病気の解明にもつながる、遺伝子制御の新たな世界を覗いてみましょう。
長鎖ノンコーディングRNA（lncRNA: long non-coding RNA）は、タンパク質を作るための情報を持たないRNA分子の一種です。その代わりに、他の遺伝子がどのように発現するか（働くか）に影響を与えます。ヒトの体内には何万ものlncRNAが存在し、その多くは特定のがんのような組織や疾患で活発に機能しています。しかし、それらが具体的に何をしているのかを解明することは、これまで大きな課題でした。ベイラー医科大学の筆頭著者であるホア・シェン・チウ博士（Hua-Sheng Chiu, PhD）とソナル・ソムバンシ博士（Sonal Somvanshi, PhD）が率いる、ベイラー医科大学、ベルギーのゲント大学、中国の清華大学、およびその他の共同研究機関の研究者たちは、lncRNAがどのように機能するのかをより深く理解するために協力しました。その結果、lncRNAがこれまで知られていなかった協調的な方法で遺伝子発現を制御しているように見えることが明らかになりました。この研究は、今月（8月号）の「Cell Genomics」誌の表紙を飾り、オープンアクセス論文は「Coordinated Regulation by lncRNAs Results in Tight lncRNA-Target Couplings（lncRNAによる協調的制御が強固なlncRNA-標的結合をもたらす）」と題され、2025年7月7日にオンラインで公開されました。
長鎖ノンコーディングRNAは、細胞や組織の発生を含む多くの重要な細胞プロセスに関与してきました。これらはDNA領域に結合して遺伝子のRNAへの転写を制御したり、転写後のイベント、つまりRNAの安定性、分解、タンパク質への翻訳を変えることでRNAのプロセシングを制御したりします。
「その豊富さと特定の疾患との関連性にもかかわらず、完全に機能が解明されているlncRNAはごくわずかです」と、ベイラー医科大学の小児科准教授であり、ヤン・アンド・ダン総合がんセンターのメンバーでもある、本研究の責任著者パベル・スマジン博士（Pavel Sumazin, PhD）は述べています。スマジン博士は、テキサス小児病院のバイオインフォマティクス・コア研究所の所長も務めています。「しかし、これらの研究では、lncRNAの機能に関するメカニズム的な洞察を提供できないことがしばしばでした。」
研究チームはまず、機械学習を用いてlncRNAがDNAのどこに結合し、どの遺伝子を制御するかを予測する、BigHornと呼ばれる強力な新しい計算ツールを開発することから始めました。厳密な配列の一致に依存する古い方法とは異なり、BigHornは、生細胞内でのlncRNAの振る舞いをよりよく反映する、より柔軟な「弾力的」なDNAパターンを探します。
「私たちは、多くのがん種を含む27,000以上のサンプルからのデータでBigHornをテストしました」と、ベイラー医科大学およびテキサス小児病院の小児科・腫瘍学の助教であるチウ博士は言います。「その結果、BigHornがlncRNAとDNAの相互作用を予測する上で、以前のツールを大幅に上回る性能を持つことがわかりました。」
興味深いことに、BigHornは、単一のlncRNAが遺伝子を転写レベルと転写後レベルの両方で制御するという、研究者たちが「協調的制御」と呼ぶ新しい現象を正確に特定しました。「これらのlncRNAは、自らが転写を助けたmRNAの安定性と翻訳を制御する分子シャペロンとして機能し、緊密に連携した発現プロファイルを生み出しているのかもしれません。」
このアプローチがいかに強力であるかを示すため、チームはZFAS1と呼ばれる一つのlncRNAに焦点を当てました。この分子はがん細胞で高レベルで見られることが多く、BigHornによって多くの重要な遺伝子を制御すると予測されていました。
「ZFAS1の主要な標的の一つは、遺伝子発現の微調整を助ける小さな分子であるマイクロRNAの産生に中心的な役割を果たすがん遺伝子、DICER1です」とスマジン博士は説明します。「私たちは、ZFAS1がDICER1遺伝子のスイッチを入れるのを助けるだけでなく、そのmRNAが分解されるのを防ぐことも発見しました。この二重の作用により、DICER1はZFAS1の発現に強く依存するようになります。ZFAS1はDICER1のレベルを調節するダイヤルのように機能し、それがひいては細胞内のマイクロRNAネットワーク全体に影響を与えるのです。」
「私たちは一つの相互作用に焦点を当てましたが、私たちの発見は、lncRNAががん全体で遺伝子を制御し、がんのプログラムを効果的に制御していることを示唆しています」とスマジン博士は述べます。「すべてのがん細胞タイプにおいて、何百ものlncRNAがこの二重の方法で何百もの遺伝子を制御しているように見え、特にがんのような疾患で重要となる、緊密に連携した発現パターンを作り出しています。」
BigHornツールは公開されており（https://openrna.org/）、著者たちは、このツールが科学者たちが発生から老化、がんに至るまで、あらゆる場面でlncRNAの新たな役割を発見する助けとなることを期待しています。
この研究の他の貢献者には、Chung-Te Chang氏、Eric James de Bony de Lavergne氏、Zhaowen Wei氏、Chih-Hung Hsieh氏、Wim Trypsteen氏、Kathleen A. Scorsone氏、Ektaben Patel氏、Tien T. Tang氏、David B. Flint氏、Mohammad Javad Najaf Panah氏、Hyunjae Ryan Kim氏、Purva Rathi氏、Yan-Hwa Wu Lee氏、Sarah E. Woodfield氏、Sanjeev A. Vasudevan氏、Andras Attila Heczey氏、M. Waleed Gaber氏、Gabriel O. Sawakuchi氏、Ting-Wen Chen氏、Pieter Mestdagh氏、Xuerui Yang氏が含まれます。研究者たちは、ベイラー医科大学、テキサス小児病院、ゲント大学（ベルギー）、清華大学（中国）、国立陽明交通大学（台湾）、テキサス大学MDアンダーソンがんセンター（ヒューストン）のいずれか一つ以上に所属しています。
