生命の設計図「ゲノム」を自在に編集する技術は、病気の治療から新品種の開発まで、私たちの未来を大きく変える可能性を秘めています。その代表格であるCRISPR技術に続き、新たな「ゲノム編集のスター候補」が登場しました。マサチューセッツ工科大学（MIT）とブロード研究所の科学者たちが、自然界の広大な遺伝情報の中から、古代のウイルスなどが持つユニークなDNA改変システム「TIGRシステム」を発見したのです。このTIGRシステムは、RNAを道しるべにDNAの特定の部分を狙い撃ちし、様々な操作を加えることができる「プログラム可能なタンパク質」。CRISPRよりもコンパクトで、部品交換のように機能を組み合わせやすいモジュール構造を持つため、治療応用へのハードルが低いと期待されています。2025年2月27日に科学誌「Science」で発表されたこの発見は、ゲノム編集ツールボックスに強力な新メンバーを加えることになるかもしれません。
論文タイトルは「TIGR-Tas: A Family of Modular RNA-Guided DNA-Targeting Systems in Prokaryotes and Their Viruses（TIGR-Tas：原核生物とそのウイルスにおけるモジュール型RNA誘導DNA標的化システムのファミリー）」です。研究を率いたMITのフェン・チャン博士（Feng Zhang, PhD）は、このシステムの多機能性と応用の広さに大きな期待を寄せています。特に、TIGRシステムを構成するTIGR関連（Tas）タンパク質は、RNAガイドと結合する部分とDNAを切断する部分などが独立しており、まるでレゴブロックのように機能を組み替えられるため、ツール開発を加速させる可能性があります。
「自然は実に素晴らしいものです」と、マクガヴァン研究所およびハワード・ヒューズ医学研究所の研究員、ブロード研究所のコアメンバー、MITの脳・認知科学および生物工学の教授、そしてMITのK・リサ・ヤン・アンド・ホック・E・タン分子治療センターの共同ディレクターでもあるチャン博士は語ります。
「自然界には途方もない多様性があり、私たちはその自然の多様性を探求して新しい生物学的メカニズムを発見し、それらを生物学的プロセスを操作するためのさまざまな応用に活用してきました」と彼は言います。以前、チャン博士のチームは細菌のCRISPRシステムを遺伝子編集ツールに応用し、現代生物学を変革しました。彼のチームはまた、CRISPRシステム由来のものも含め、CRISPRシステム以外からも様々なプログラム可能なタンパク質を発見しています。
新しい研究では、新規のプログラム可能なシステムを見つけるため、チームはまず、CRISPR Cas9タンパク質の酵素のRNAガイドに結合する構造的特徴に焦点を当てました。これはCas9を非常に強力なツールたらしめている重要な特徴です。「RNA誘導型であるため、RNAが他のDNAやRNAにどのように結合するかを知っているので、再プログラムが比較的容易なのです」とチャン博士は説明します。彼のチームは、既知または予測された構造を持つ数億の生物学的タンパク質を検索し、同様のドメインを共有するものを探しました。より遠縁のタンパク質を見つけるために、彼らは反復的なプロセスを用いました。Cas9から、以前他の研究者によってRNAに結合することが示されていたIS110というタンパク質を特定しました。次に、IS110のRNA結合を可能にする構造的特徴に焦点を絞り、検索を繰り返しました。
この時点で、検索では非常に多くの遠縁のタンパク質が見つかったため、チームはそのリストを理解するためにAIに頼りました。「反復的で深層的なマイニングを行うと、結果として得られるヒットは非常に多様であるため、保存された配列に依存する標準的な系統発生学的手法を用いて分析するのが困難になることがあります」と、チャン研究室の計算生物学者であるギレム・フォーレ博士（Guilhem Faure, PhD）は説明します。タンパク質大規模言語モデルを用いることで、チームは見つけ出したタンパク質を、それらの進化的な関連性の可能性に基づいてグループに分類することができました。あるグループは他のグループとは区別され、そのメンバーは、CRISPRシステムの必須構成要素を彷彿とさせる規則的に配置された反復配列を持つ遺伝子によってコードされていたため、特に興味深いものでした。これらがTIGR-Tasシステムでした。
チャン博士のチームは、2万種類を超える異なるTasタンパク質を発見し、そのほとんどは細菌に感染するウイルスに見られました。各遺伝子の反復領域（TIGRアレイ）内の配列は、タンパク質のRNA結合部分と相互作用するRNAガイドをコードしています。一部のTasタンパク質では、RNA結合領域がタンパク質のDNA切断部分に隣接しています。他のものは他のタンパク質に結合するように見え、それらのタンパク質をDNA標的に導くのを助けている可能性が示唆されます。
チャン博士と彼のチームは、数十種類のTasタンパク質を用いて実験を行い、そのうちのいくつかはヒト細胞内のDNAを標的として切断するようにプログラムできることを実証しました。TIGR-Tasシステムをプログラム可能なツールへと発展させることを考える上で、研究者たちは、これらのツールを特に柔軟かつ精密にする可能性のある特徴に勇気づけられています。
彼らは、CRISPRシステムがPAMとして知られる短いモチーフに隣接するDNAセグメントにしか誘導できないことを指摘しています。対照的に、TIGR Tasタンパク質にはそのような要件がありません。「これは理論的には、ゲノム内のどの部位も標的にできるはずだということを意味します」と、科学アドバイザーのリアノン・マクレー博士（Rhiannon Macrae, PhD）は述べています。
チームの実験はまた、TIGRシステムが、フォーレ博士が「デュアルガイドシステム」と呼ぶものを持っていることを示しています。これは、DNA二重らせんの両方の鎖と相互作用して標的配列に到達し、RNAガイドによって指示された場所でのみ作用することを保証するはずです。さらに、Tasタンパク質はコンパクトで（平均してCas9の4分の1のサイズ）、送達が容易であり、これは遺伝子編集ツールの治療的展開における大きな障害を克服する可能性があります。
この発見に興奮したチャン博士のチームは現在、ウイルスにおけるTIGRシステムの自然な役割、およびそれらを研究や治療法にどのように応用できるかを調査しています。彼らは、ヒト細胞で機能することを発見したTasタンパク質の一つについて分子構造を決定しており、その情報を利用して効率を高める取り組みを進める予定です。さらに、彼らはTIGR-Tasシステムとヒト細胞内の特定のRNAプロセシングタンパク質との関連性にも注目しています。「それらの関係の一部がどのようなものであるかという点で、さらに研究すべきことがあると思います。そして、それはこれらのシステムがヒトでどのように使用されているかをよりよく理解するのに役立つかもしれません」とチャン博士は述べています。
画像；The Tas protein uses an RNA guide to recognize a specific target DNA sequence. (Credit: Model of the protein by Max Wilkinson)
