がん細胞を攻撃するようにカスタムメイドされたCAR-T細胞療法は、ヒトのがん、特に血液悪性腫瘍の治療に新しい時代を切り開いた。しかし、CAR-T細胞は、体内の免疫系細胞から受け継いだ、がんを退治する力が激減してしまう『疲弊』を示すことが多い。疲弊は、がん闘病中のT細胞だけでなく、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B/C型肝炎ウイルス（HBV、HCV）、COVID-19（SARS-CoV-2）などのウイルス感染でも頻繁に見られる。この無気力状態は、一部の患者においてCAR-T細胞療法の効果を低下させ、科学者たちにその原因を探らせるきっかけとなった。ダナファーバーがん研究所とニューヨーク大学グロスマン校の科学者らは、新しい研究で、mSWI/SNF（またはBAF）複合体と呼ばれる細胞の核にある特殊なタンパク質群が、T細胞を活性化してがんを攻撃し、疲弊を引き起こす司令塔としての役割を果たしていることを示した。
この発見は、2023年3月20日にMolecular Cell誌のオンライン版で報告され、CRISPRなどの遺伝子切断技術や標的薬によってこれらの複合体の一部を標的とすることで消耗を抑え、CAR-T細胞（一般的には、すべての腫瘍と戦うT細胞）に、がんに立ち向かう持続力を与えることができると示唆された。このオープンアクセス論文は「MSWI/SNFファミリーのクロマチンリモデリング複合体の段階的な活性化がT細胞の活性化と疲弊を誘導する（Stepwise Activities of mSWI/SNF Family Chromatin Remodeling Complexes Direct T Cell Activation and Exhaustion）」と題されている。
この研究の上級著者である、ダナファーバーがん研究所およびMIT・ハーバード大学ブロード研究所のシガール・カドック博士は「CAR-T細胞や、生きた細胞から作られる他の治療法は、がんや他の様々な病気の治療において、非常に大きな可能性を秘めている。しかし、その可能性に到達するために、この分野は疲弊という問題と格闘してきた。今回の研究結果は、これに対処する新しい臨床的に行動可能な方法を示している。」と述べている。
CAR（キメラ抗原受容体）T細胞は、患者の免疫系T細胞数千個を集め、がん細胞に付着して破壊するための遺伝子を組み込んだものだ。 数百万個に増殖した細胞は、再び患者の体内に注入され、がん細胞を攻撃する。
「問題は、CAR-T細胞のような人工T細胞は、そのほとんどが淘汰されてしまうことだ」とカドック博士は言う。「我々の体内で感染細胞や病巣に遭遇した通常のT細胞と同じように活性化されるが、すぐに増殖が止まり、攻撃に移ることができなくなるのだ。 我々や他のグループは、その理由を解明したいと考えた。T細胞が疲弊する決定要因は何なのだろうか？」
長年の研究により、疲労回復（活性化や記憶のような機能の獲得と同様）は、単一の遺伝子や少数の遺伝子によって制御されているのではなく、多くの遺伝子が協調して、細胞の疲労回復「プログラム」を生成していることが示唆されている。
カドック博士とその同僚らは、これらのプログラムを制御する可能性のあるMSWI/SNF複合体に数年前に注目し始めた。これらの複合体は、カドック研究所の中心的存在であり、まるで文章を書くカーソルのように、ゲノム上を滑るように動く大きな分子機械である。 この複合体が停止した場所では、DNA鎖を開き、その部分の遺伝子をオンにすることができ、また、停止した場所では、DNAを閉じ、その遺伝子をオフにする。
このような複合体は、疲弊プログラムを制御できる可能性のあるマスタースイッチのようなものである。 カドック博士とその研究チームは、T細胞の活性化と疲弊の全過程にわたってそのパターンを追跡し、戦闘態勢の整ったT細胞のゲノム上のどこに位置し、疲弊が始まるとその位置がどう変化するかを明らかにすることにした。
カドック博士は、「我々は、マウスとヒトの両方において、T細胞におけるこれらの複合体の占有状態を、これまでで最も包括的にプロファイリングした」と述べている。 「我々は、T細胞が状態特異的に移動することを発見した。このことは、なぜ移動するのか、それぞれの状態でどこに行けばいいのか、どうやって知るのかという疑問を提起している。」
その結果、転写因子は、特定の遺伝子を活性化させるのに重要なタンパク質であることが判明した。 この転写因子は、MSWI/SNF複合体を誘導し、ゲノム上の正確な位置に誘導する。
「T細胞の活性化と疲弊の各段階において、異なる転写因子の組み合わせが、これらの複合体をDNA上の特定の場所に誘導しているようだ」とカドック博士は述べている。
このプロファイリング作業が進行している間、共同研究者のイアニス・アイファンティス博士とNYU Grossman School of Medicineの同僚らは、T細胞の遺伝子を系統的に遮断し、どの遺伝子が沈黙したときに疲弊のプロセスを遅らせたり止めたりするかを調べていた。 「我々は、このスクリーニングでヒットした遺伝子、すなわち、その阻害が疲弊に最も大きな影響を与える遺伝子が、まさにカドック博士の研究室の仕事の中心であるMSWI/SNF複合体をコードしていることを発見した」と、アイファンティス博士は述べている。 「そして、我々の研究室は共同で一連の詳細な実験を行い、これらの複合体の様々な構成要素をコードする遺伝子を抑制すると、T細胞が疲弊しないだけでなく、以前よりもさらに増殖することを明らかにしたのだ」。
両研究室は、この結果を受けて、MSWI/SNF複合体を標的とした新規開発の低分子阻害剤および分解剤群を採用した。その結果、これらの阻害剤に反応すると、細胞の疲弊を促す遺伝子の活性が低下し、活性化を促す遺伝子の活性が高まることがわかったという。 「この阻害剤によって、細胞の疲弊を促す遺伝子の働きが弱まり、活性化を促す遺伝子の働きが活発になったのだ」と彼女は述べている。
MSWI/SNF複合体の触媒活性を特異的に阻害する最初の化合物が、現在、がんを対象とした第1相臨床試験で検証されていることを考えると、今回の発見は特にタイムリーである。 メラノーマ、急性骨髄性白血病などの動物モデルで行われた実験では、このような化合物の有望性が示唆されている。T細胞における好ましい変化に加えて、mSWI/SNF阻害剤を投与したCAR-T細胞で動物を処理したところ、腫瘍の成長が抑制されたことがグループにより確認された。
「ヒトの生物学におけるMSWI/SNF機能の幅広いレパートリーの重要な一例として、また、がんやその他の疾患の治療における免疫療法を改善するためにこれらの機能を標的とする機会として、我々の研究所はこの発見に多くの面で興奮している。この分野では、まだまだやるべきことがたくさんあるが、この研究は重要な新しい基盤を提供するものだ。」とカドック博士は述べている。
