「1つの変異に1つの薬」から「1つのタンパク質に1つの薬」へ。創薬の常識を覆す新戦略
これまで、多くの遺伝性疾患の治療薬開発は、特定の遺伝子変異ごとに個別のアプローチが必要だと考えられてきました。しかし、もし一つの薬が、原因となる遺伝子の変異箇所の違いによらず、多くの患者さんを救えるとしたらどうでしょうか？そんな創薬のパラダイムシフトを予感させる画期的な研究成果が報告されました。この記事では、既存の薬が希少疾患の治療に新たな光を当てる可能性について、詳しく解説していきます。
2025年9月22日に科学誌Nature Structural & Molecular Biologyで発表された研究は、すでに医療用として認可されている単一の薬剤が、ヒトのタンパク質のほぼすべての変異バージョンを、その変異が配列のどこにあっても安定化できることを示す証拠を初めて明らかにしました。このオープンアクセスの論文は、「A Small Molecule Stabilizer Rescues the Surface Expression of Nearly All Missense Variants in a GPCR（低分子スタビライザーはGPCRのほぼすべてのミスセンス変異体の表面発現を救う）」と題されています。
研究チームは、正常な腎機能に不可欠なバソプレシンV2受容体（V2R）について、考えられるすべての変異パターンを持つ7,000種類のバージョンを実験室で作成しました。V2Rの遺伝子に変異があると、腎臓の細胞がホルモンであるバソプレシンに反応できなくなり、尿を濃縮できなくなります。その結果、極度の喉の渇きや大量の希釈尿といった症状を引き起こし、アルギニン・バソプレシン抵抗性としても知られる腎性尿崩症（NDI）を発症します。これは約25,000人に1人が罹患する希少疾患です。
さらに、実際の患者で見られる変異に絞って実験を進めたところ、他の腎臓疾患の治療薬として臨床承認されている経口薬トルバプタンが、不安定化した変異の87%で受容体のレベルをほぼ正常にまで回復させることが判明しました（既知の疾患原因変異69個中60個、および疾患原因と予測される変異965個中835個）。
この研究の筆頭著者であり、バルセロナにあるゲノム制御センター（CRG）の博士研究員であるテイラー・ミゲル博士（Dr. Taylor Mighell）は、「細胞内でV2Rは、厳密に管理された輸送システムを通って移動します。しかし、変異があると交通渋滞が起きてしまい、V2Rは目的地である細胞表面に到達できません。トルバプタンは、この受容体を十分に安定させ、細胞の品質管理システムを通り抜けられるようにします」と説明します。
この研究グループは以前から、ほとんどの変異がタンパク質全体の構造を通常より不安定にすることで、その機能に影響を与えることを示してきました。今回の研究著者らによると、トルバプタンが変異箇所に関わらず効果を発揮する理由は、タンパク質が折り畳まれた（folded）状態と、ほどけた（unfolded）状態を行き来していることに関係があるといいます。V2Rの変異の多くは、ほどけた状態になりやすくします。そこにトルバプタンが結合すると、ほどけた状態よりも折り畳まれた状態が優先されるようになるのです。
この研究は、一つの薬剤が「ほぼ普遍的な」薬理学的シャペロンとして機能しうることを実証した、初の原理証明（proof-of-principle）研究です。つまり、一つの薬剤がタンパク質に結合し、その変異箇所に関わらず構造を安定させることができるということであり、今回のケースでは10例中9例近くでその効果が確認されました。
この発見は、希少疾患医療における長年の課題に取り組む上で助けとなる可能性があります。希少疾患とは、2,000人に1人未満の患者数である疾患を指します。個々の罹患率は低いものの、何千もの異なる種類が存在するため、世界中で約3億人が何らかの希少疾患と共に生活しており、世界の健康にとって大きな課題となっています。
ほとんどの希少疾患はDNAの変異によって引き起こされます。同じ遺伝子であっても変異の仕方は多様であるため、「同じ」希少疾患の患者さんでも、その原因となっている変異は異なる場合があります。同じ変異を持つ患者が少ないため、創薬開発は遅々として進まず、商業的にも魅力が低いのが現状です。ほとんどの治療法は、希少疾患の根本原因に対処するよりも、症状を管理することに留まっています。
過去の研究では、希少疾患を引き起こす変異の40～60%が、タンパク質の安定性に影響を与えることが示されています。もし今後の研究で、今回救済された受容体が正常に機能することが確認されれば、この研究は希少疾患の創薬開発における新たなロードマップを提示することになります。つまり、研究者は単一の変異を標的とする薬を探すのではなく、タンパク質全体を安定化させる薬を探すというアプローチが可能になるのです。
V2Rは、Gタンパク質共役受容体（GPCRs）としても知られる、人体で最大の受容体ファミリーに属しています。この約800種類の遺伝子は、承認されている全薬剤の約3分の1の標的となっています。希少疾患や一般的な疾患の多くは、シグナル伝達部分がほとんど無傷であるにもかかわらず、GPCRが正しく折り畳まれなかったり、細胞表面へ正しく輸送されなかったりすることで生じます。
「もし私たちが見出したこの振る舞いが、GPCRファミリーの他のメンバーにも当てはまるのであれば、創薬開発者は、特注の治療用分子を探すのに何年も費やす代わりに、より汎用性の高い、あるいは普遍的な薬理学的シャペロンを探すことができるようになり、多くの遺伝性疾患に対する創薬パイプラインを大幅に加速させるでしょう」と、英国ヒンクストンのウェルカム・サンガー研究所およびバルセロナのゲノム制御センターのグループリーダーであるICREA研究教授ベン・レーナー（Ben Lehner）は締めくくっています。
トルバプタン（赤色）がV2R構造と結合している様子を示す画像。(Credit: Taylor Mighell/Centro de Regulación Genómica)
[News release] [Nature Structural & Molecular Bioogy article]
