University of Pennsylvania, Perelman School of Medicineの生理学教授を務めるRoberto Dominguez, Ph.D.は、「細胞の運動性は生命の基本原理であり、細胞はすべて運動能力がある」と述べている。運動性とはあくまでも細胞空間的な尺度であるが、傷の治癒、血液凝固、胎児の成長、神経結合、免疫反応その他様々な機能にとって必要な機能である。
しかしながら、この運動性も、がん細胞が腫瘍から飛び出して移動し、他の組織に定着して増殖し始めた場合にはがんの転移と呼ばれ、非常に有害な動きである。2014年3月2日付でNature Structural & Molecular Biology印刷版に先立ってオンライン版に掲載された研究論文で、ポスドク研究員のDavid Kast, Ph.D.や同僚のDominguez研究チームは、細胞運動性を司るIRSp53と呼ばれるタンパク質が休止状態と活性状態との間で調節される機序とがん細胞の転移への関わりを明らかにしている。Dr. Kastは、「研究ではIRSp53が細胞の運動機構に結合する過程を詳しく調べた」と述べている。
Dr. Dominguezは、「IRSp53はまず糸状仮足の形成から始める。これは細胞が移動する時に足のように突き出す部分で、これによって細胞は尺取り虫のように伸びた糸状仮足が細胞を引きずって移動する」と述べている。次に細胞の最後尾が、筋肉収縮に似た細胞骨格のアクチンとミオシンの収縮によって糸状仮足の方向に移動する。細胞はその細胞膜を進行方向に伸ばし、たとえば他の細胞など触れた物体に貼り付き、細胞本体を移動させ、最後に最後尾をはがすようにして糸状仮足方向に前進する。そこからさらに同じ動作を繰り返して前進する。
IRSp53タンパク質には、BARドメインと呼ばれる領域があり、この部分が細胞膜に結合し、細胞膜の形を決める。タンパク質の他の部分は、細胞の内側から細胞構造やその形を決めている細胞骨格に結合している。IRSp53は、細胞膜や他のタンパク質と結合することにより、細胞の動きを調節するのである。
研究チームは、ヒトIRSp53が休止状態にある時は閉じた形になっており、細胞膜や細胞骨格との反応を防いでいることを突き止めた。
ただし、Cdc42と呼ばれる信号伝達タンパクと結合することでIRSp53が開き、運動性に必要な複雑な細胞機構が始動する。IRSp53が結合する細胞骨格の構成部分の一つが腫瘍の進行に関連しているタンパク質、Eps8である。IRSp53は、Cdc42の作用とEps8との結合によって相乗作用的に活性化され、がん転移活動を増進させる。
共同著者のDr. Tatyana SvitkinaとDr. Changsong YangはPenn Department of Biologyの所属であり、生細胞研究の分野での豊かな経験を今回の研究に活かしている。細胞に正常なタンパク質と突然変異タンパク質を注入することでこれらのタンパク質が糸状仮足を形成する過程を観察することができた。そこで、IRSp53の重要な領域の突然変異によって糸状仮足が増強されたり、不足する結果になり、それに伴って細胞の運動性も強化されたり、抑制されたりする。
Dr. Dominguezは、「この研究結果から、様々なタンパク質がIRSp53に作用し、正確に細胞の機能を遂行すること、一つの要因が妨げられると、活動経路の下流で他のタンパク質が悪影響を受けることが明らかになった」と述べている。同研究チームの次の課題は、IRSp53-Eps8相互作用に干渉する小分子阻害物質のライブラリーを選別し、事態が大きくなる前に望ましくない細胞の移動を阻止する方法を見つけることである。
この研究の共同著者として、生理学のDr. Yadaiah Madasu、Dr. Malgorzata Boczkowska、イタリアのInstitute of Molecular OncologyおよびUniversity of Milan School of Medicineに所属するDr. Andrea Disanza、Dr. Giorgio Scitaが名を連ねている。
■原著へのリンクは英語版をご覧ください: Protein Key to Cell Motility Has Implications for Halting Cancer Metastasis
