ミシガン大学ローゲル癌センターの科学者らは、脳腫瘍の重要な経路を阻害する低分子を発見した際は楽観的だった。しかし、阻害剤を血流にのせて脳に送り込み、腫瘍に到達させるにはどうしたらよいかという問題が立ちはだかった。そこで、複数の研究室と共同で、阻害剤を封入したナノ粒子を作製したところ、予想以上の成果が得られた。このナノ粒子は、マウスモデルの腫瘍に阻害剤を送達し、免疫系をオンにして癌を消滅させることに成功しただけでなく、このプロセスが免疫記憶を誘発し、再導入された腫瘍も消滅させたのである。
「誰もこの分子を脳に入れることができなかった。これは本当に大きなマイルストーンだ。」と、ミシガン大学医学部のR.C. Schneider Collegiate Professor of Neurosurgeryであるマリア・G・カストロ博士は述べている。カストロ博士は、ACS Nano誌に掲載されたこの研究の主執筆者だ。
「多くの癌種で生存率が向上しているにもかかわらず、神経膠腫は依然として頑強で、診断から5年後に生存している患者はわずか5％だ」と、研究著者でミシガン大学医学部脳神経外科のRichard C. Schneider 大学教授であるペドロ・R・ローウェンシュタイン医学博士は述べている。
神経膠腫は従来の治療法に抵抗性を示すことが多く、また、腫瘍内の環境が免疫系を抑制するため、新しい免疫系治療法が効かないことがある。さらに、血液脳関門の通過という課題があり、これらの腫瘍に効果的な治療法を届けることはさらに難しくなっている。
カストロとローウェンシュタインの研究室は、このチャンスに目をつけた。低分子阻害剤AMD3100は、神経膠腫細胞から放出されるサイトカインであるCXCR12の作用を阻害するために開発された。CXCR12は、免疫系の周りにシールドを構築し、侵入する腫瘍に対して発射するのを阻止する働きを持つ。研究者らは、神経膠腫のマウスモデルにおいて、AMD3100がCXCR12と免疫抑制性の骨髄系細胞との結合を阻害することを明らかにした。これらの細胞の武装を解除することにより、免疫システムは無傷のまま、腫瘍細胞を攻撃することができるのだ。
しかし、AMD3100は腫瘍に到達するのに問題があった。AMD3100は血流にうまく乗らず、脳に薬剤を投与する際の重要な問題である血液脳関門を通過しなかったのだ。
カストロとローウェンシュタインの研究室は、U-M College of EngineeringのWolfgang Pauli Collegiate Professor of Chemical Engineeringであるヨルグ・ラーハン博士と共同で、阻害剤をカプセル化するタンパク質ベースのナノ粒子を作成し、血流を通過するのを助けることを期待した。
カストロ博士は、血液脳関門を研究しているミシガン・メディシンの病理学教授兼神経外科研究教授であるアヌスカ・V・アンドジェルコビッチ医学博士とも連絡を取った。彼らは、神経膠腫の腫瘍が異常な血管を作り、正常な血流を妨げていることに注目した。
彼らは、AMD3100を搭載したナノ粒子を神経膠腫のマウスに注射した。このナノ粒子の表面には、主に脳腫瘍細胞に見られるタンパク質と結合するペプチドが含まれていた。ナノ粒子は血流に乗って腫瘍に向かうと、AMD3100を放出し、血管の健全性を回復させた。そして、ナノ粒子は標的に到達して薬剤を放出し、免疫抑制性の骨髄系細胞が腫瘍塊に侵入するのを阻止することができるようになった。これにより、免疫細胞は腫瘍を死滅させ、その進行を遅らせることができた。
「血流がなければ、ターゲットに何も届かない。だから、腫瘍はとても賢いのだ。しかし、AMD3100は導管を回復させるので、ナノ粒子を腫瘍に到達させることができるのだ」とカストロ博士は述べた。
さらに、マウスと患者の細胞株を用いた研究で、AMD3100ナノ粒子と放射線療法を組み合わせることで、ナノ粒子または放射線単独よりも効果が高まることが実証された。
腫瘍が消失したマウスに、研究者らは再発を想定して腫瘍を再導入した。その結果、60%のマウスが癌を発症しないことが確認された。これは、AMD3100がワクチンのように免疫記憶を作り出し、免疫系が再導入された細胞を認識して破壊することを可能にしたことを示唆している。マウスの再発を防ぐことができたが、少なくとも人の再発を遅らせるには良い兆候であるとカストロ博士は述べた。
「すべての神経膠腫は再発する。神経膠腫の治療には、この免疫学的記憶を持つことが非常に重要なのだ」とカストロ博士は述べている。
初期のテストでは、治療後のマウスの肝臓、腎臓、心臓の機能にはほとんど影響がなく、血球数も正常であることが確認された。このナノ粒子は、過去にヒトで実験され、安全性が確認されたものと同様の基材を使用している。臨床試験に移行する前には、さらなる安全性テストが必要である。
画像：グリオーマ細胞
（CREDIT: UNIVERSITY OF MICHIGAN ROGEL CANCER CENTER）
