肥満の謎解明へ！レプチン抵抗性を「ラパマイシン」が覆す？ロックフェラー大が発見

「私たちの研究以前は、食事誘発性肥満マウスにおける肥満の原因は不明であり、レプチン抵抗性がどのように発症し、どのように覆すことができるのかという理解において、決定的なギャップが残っていました」と、共同筆頭著者であり、フリードマン研究室の大学院生であるボーウェン・タン氏（Bowen Tan）は述べています。

「ジェフリー・M・フリードマン博士（Jeffrey M. Friedman, PhD）が1994年にこの強力なホルモンを発見したにもかかわらず、肥満患者のほとんどがレプチンに対する抵抗性を獲得しているため、人々が体重を減らすのを助けるというその完全な可能性は実現されていませんでした」と、共同筆頭著者であり、ハワード・ヒューズ医学研究所（HHMI: Howard Hughes Medical Institute）の研究スペシャリストでフリードマン研究室のメンバーでもあるクリスティーナ・ヘドバッカー氏（Kristina Hedbacker）は言います。「これに対処する手段があるかもしれないと考えるのは、本当にエキサイティングです」。

良すぎるものの功罪

植物栽培や動物の家畜化によって栄養へのアクセスがより確実になるずっと以前、人類は日常的に飢餓に直面していました。その時にレプチンの回路が進化したのです。脳のエネルギーバランス調節器である視床下部のニューロンは、レプチンを分泌する脂肪からの満腹シグナルを拾います。ホルモンの量が多いことは十分な脂肪蓄積がありエネルギーが満タンであることを示し、一方、レプチンレベルが低いことは体がガス欠寸前であることを示します。

私たちの脳は、周囲の状況が劇的に変化し、これまで以上に多くの人々が高カロリー食品にアクセスできるようになったにもかかわらず、食物摂取を調節するこのシステムを保持しています。データによると、体重が増加しレプチンレベルが継続的に上昇すると、脳は徐々にレプチンに応答しなくなります。

「この現象は、糖尿病の最も一般的な原因であり、慢性的に上昇したインスリンレベルに一部起因して時間とともに発症する状態であるインスリン抵抗性に類似しています」とヘドバッカー氏は言います。「同様に、肥満の人のほとんどはレプチン値が高いですが、レプチンシグナルの受容がブロックされています。これにより、脳がどれだけ脂肪が蓄積されているかという適切なシグナルを受け取らないため、体重を減らすのが非常に困難になります」。

これを念頭に、タン氏とヘドバッカー氏は、レプチン感受性があり、レプチン治療の恩恵を受ける可能性のある肥満患者の10%におけるバイオマーカーを特定するために着手しました。彼らは、レプチン感受性マウスとレプチン抵抗性マウスの両方を調べました。

彼らの発見は、予想外の道へと彼らを導きました。レプチン抵抗性マウスでは、レプチンに応答して2つの必須アミノ酸のレベルが調節不全になっていることを見出したのです。これら2つのアミノ酸、メチオニンとロイシンは、mTORと呼ばれるシグナル伝達分子の既知の活性化因子です。レプチン感受性動物では、そのような調節不全は見られませんでした。

「これを起点として、肥満動物の特定の脳領域および細胞タイプでmTORが過剰に活性化していることを見出しました」とタン氏は述べています。

体重減少

さらに調査するため、研究者らはmTOR阻害剤であるラパマイシンの効果を4つのマウス群でテストしました。痩せたままでいる人々を模倣した、低カロリーの固形飼料を与えられたレプチン感受性マウス。肥満を発症する人々と同様に、高脂肪食を与えられてレプチン抵抗性を発症したマウス。そして、レプチン欠損だがホルモンに応答する2組の肥満マウスです。これらのマウスには、低カロリーの固形飼料または高脂肪食のいずれかが与えられました。

結果は驚くべきものでした。「高脂肪食を与えられ、mTOR阻害剤ラパマイシンで治療された肥満マウスは、著しい量の体重を減少させました。これは、レプチン感受性動物におけるレプチン治療と同様に、主に脂肪組織の量の減少によるものでした」とタン氏は述べています。

筋肉量を減らさずに脂肪量を減らすことはレプチン治療の特徴ですが、一般的な体重減少では珍しいことです。例えば、食事療法や、オゼンピックのような非常に効果的な抗肥満薬による治療で達成される体重減少は、脂肪と筋肉の両方の大幅な減少につながります。

研究者らは次に、ラパマイシンの標的となる脳内の細胞タイプを調査し、レプチンが作用することが知られている視床下部の十数種類の細胞タイプに焦点を当てました。シングルセルシーケンシングを用いて、タン氏はラパマイシン治療が、POMC（プロオピオメラノコルチン）として知られる遺伝子を発現する視床下部のニューロンに大きな影響を与えることを見出しました。これらのニューロンは、レプチンの体重減少効果を媒介することが知られています。

「ラパマイシンがPOMCニューロンのmTORを減少させ、その受容性を回復させること、つまり本質的に動物をレプチンに再感作させ、筋肉量と比較して脂肪蓄積のサイズを減少させることを見出しました」とヘドバッカー氏は述べています。

POMC発現ニューロンの欠陥もまた、レプチン抵抗性と肥満を引き起こすことが知られている、とフリードマン博士は指摘し、「後天的な形のレプチン抵抗性がこの同じ経路を標的とすることを見出せたのは満足のいくことでした」と付け加えています。

レプチンシグナル伝達を回復できることを示すことで、この発見は潜在的に新しい肥満治療法につながる可能性があります。フリードマン研究室の今後の研究では、なぜ高脂肪食が脳内のmTORシグナル伝達を上昇させるのかを探求する予定です。また、全身的なラパマイシン使用に伴う潜在的な副作用（耐糖能異常や糖尿病の可能性に関連する）を避けるため、POMCニューロン特異的にmTORを阻害する手段の開発も試みる予定です。

画像；Depiction of leptin molecule

[News release] [Cell Metabolism article]