ワクチンが私たちの体を病気から守る力は、どれだけ長く、どれだけ質の高い「抗体」を作り出せるかにかかっています。この重要な抗体を生み出すB細胞は、ワクチンや病原体に反応すると、まるでギャンブルのように自らの遺伝子を次々と変異させ、最強の抗体を見つけ出そうとします。しかし、この変異は諸刃の剣。抗体の能力を高めることもあれば、逆に機能しないものに変えてしまうことの方がずっと多いのです。では、どうやってB細胞はこの難関を乗り越え、優れた抗体を効率よく生み出しているのでしょうか？最新の研究が、B細胞が「大当たり」の変異を無駄にしないための、驚くべき戦略を明らかにしました。
ワクチンの効果が持続し、高い親和性を持つ抗体を産生できるかどうかは、非常に繊細なバランスにかかっています。ワクチンや病原体にさらされると、B細胞は防御機構を洗練させるために奔走し、最も効果的な抗体を産生することを期待して急速に変異を繰り返します。しかし、このプロセスの各段階は遺伝的なサイコロを振るようなものです。全ての変異は親和性を向上させる可能性を秘めていますが、それよりもはるかに多くの場合は、機能的な抗体を劣化させたり破壊したりします。高親和性B細胞は、どのようにしてこの不利な状況を克服しているのでしょうか？新しい研究は、B細胞が成功した変異を戦略的に「貯蓄」することで、良い変異を失うリスクを回避していることを示唆しています。2025年3月19日にNature誌に掲載された論文「Regulated Somatic Hypermutation Enhances Antibody Affinity Maturation（制御された体細胞超変異は抗体親和性成熟を強化する）」で説明されているように、成功した高親和性B細胞は、変異のリスクを低減する特別な条件下で増殖することができます。このメカニズムを実験室で捉えることができれば、臨床におけるより効率的なワクチン戦略につながる可能性があります。この論文はオープンアクセスで公開されています。
「私たちの研究は、高親和性B細胞が変異を続けるのではなく、本質的に自分自身をクローニングすることによって、非常に有利な変異をどのように『貯蓄』できるかを示しています」と、ロックフェラー大学のミシェル・C・ヌッセンツヴァイク（Michel C. Nussenzweig）分子免疫学研究室の博士研究員としてこの研究を主導し、現在はハーバード大学医学部免疫学の教員である共同筆頭著者のユリア・メルケンシュラーガー博士（Julia Merkenschlager, PhD）は述べています。「おそらく近いうちに、変異かクローニングか、いずれかの方向に有利になるようにワクチンを調整できるようになるでしょう。」
進化の負の側面
ワクチンや感染症は、B細胞が変異し成熟する特殊な免疫構造である胚中心の構築につながります。胚中心は、通常は平均的なB細胞集団に急速に変異を導入しますが、変異誘発はランダムであるため、B細胞が無価値な変異や有害な変異を獲得する確率は、抗原に対する親和性を高める変異を獲得する確率をはるかに上回ります。さらに、変異導入酵素はゲノム内で標的を誤り、転座やがんを引き起こす可能性があります。これらのエラーは、ヒトのB細胞リンパ腫のほとんどの原因となっています。
結果として、高親和性B細胞の系統は頻繁に劣化するはずです。しかし、研究では胚中心が著しい効率で高親和性抗体を産生することが繰り返し示されてきました。既存のモデルは、ありそうもないことですが、B細胞が次のくじですべてを危険にさらしながらも、本質的に何度も宝くじに当たることを示唆していました。
「抗体がダーウィン的進化のようなプロセスを通じて時間とともに改善されると想像するなら、負の結果もあるはずです」とメルケンシュラーガー博士は言います。「しかし、その計算は合いません。」
ゲームが不正に操作されていない限りは、です。研究チームは、このシステムには安全装置、つまり高親和性B細胞が変異を一時停止し、最良の特性を保持するための何らかの方法があるのではないかと疑っていました。問題は、その安全装置がどのように機能するのかということでした。そして、ワクチン開発において、その問いへの答えは画期的なものとなるでしょう。もし科学者が、免疫システムがランダムに抗体を生成する状態から、最良の抗体を安定化させ（そしてがんを引き起こす間違いを回避する）状態へと移行する仕組みを解明できれば、その知識を利用して、HIVのような困難な標的に対して高度に進化した抗体を生成するために「ギャンブル」段階（繰り返し変異する）を延長したり、効果的な抗体を保存するために「貯蓄」段階を加速したりするワクチンを作成できる可能性があります。
異なる結果のための異なる戦略
そこで、メルケンシュラーガー博士とヌッセンツヴァイクは、プリンストン大学の理論物理学者と協力し、エージェントベースモデルを使用してこの数学的な難問をシミュレートし、問題に新たな光を当てました。彼らはまず、シングルセルRNAシーケンシングを用いてB細胞の系統をマッピングし、さまざまなB細胞集団が実際に変異しているかどうかを判断することから始めました。
彼らは、高親和性B細胞がより頻繁に分裂するものの、分裂あたりの変異は少ないことを発見しました。ヌッセンツヴァイクの研究室による以前の研究では、B細胞がT細胞の助けを借りて急速に増殖することが示されていましたが、変異率への影響は不明なままでした。研究チームは、この追加のサポートが高親和性B細胞の細胞周期を加速させ、超変異が起こるG0/G1期での時間を短縮することを発見しました。一方、まだ大当たりを引き当てていないB細胞は、G0/G1期を長引かせ、T細胞からの基本的な支援を受けながらサイコロを振り続けていました。
この発見は、モデル抗原を用いたマウスでの免疫研究や、SARS-CoV-2スパイクタンパク質の受容体結合ドメインへの曝露実験でも確認されました。「私たちは、多様化とクローニングという2つのメカニズムがあることを学びました」とメルケンシュラーガー博士は言います。「より弱いB細胞は、超変異を延長して多様化できます。より親和性の高いB細胞は、これらの特性をコピーしてクローニングし、有害な変異を恐れることなく増殖できます。」
これらの発見は両方とも、ワクチン設計に大きな影響を与える可能性があります。例えば、HIVに対する広域中和抗体は、常に変異し、糖鎖の盾の下に重要な標的を隠す、あの捉えどころのないウイルスに結合するためには、広範な超変異が必要です。したがって、理想的なHIVワクチンは、クローン増殖を許す前に変異段階を延長し、最も親和性の高い抗体を持つB細胞のみが勝ち残るようにするものであり、これはこれまで手の届かなかった戦略でした。しかし、まず研究チームは、これらの発見をヒトで検証し、ワクチンアジュバントや他の戦略がギャンブルと貯蓄のバランスを傾けることができるかどうかを決定することに焦点を当てる予定です。
「細胞が何を貯蓄し、何をギャンブルにかけるかを制御する方法について見当がついた今、より効果的なワクチンを設計する方法について考え始めることができます」とメルケンシュラーガー博士は述べています。
写真；ジュリア・メルケンシュラガー博士（Julia Merkenschlager, PhD）
