Cold Spring Harbor Laboratoryのピーター・ウェスコット博士（Peter Wescott, PhD）によると、DNAミスマッチ修復欠損（MMRd）は、しばしば大腸がんと関連している遺伝的状態であり、これはがんが形成される前の正常な細胞や既に腫瘍が形成された後の細胞で発生することがあると言います。この状態は、DNAのコピー時のミスを細胞が正しく修復するのを困難にします。結果として、多数の変異が腫瘍内で生じたり、高い腫瘍変異負担（TMB）となったりすることがあり、高TMBを持つ一部の患者は、免疫療法に良好に反応することがあると言います。しかし、進行したMMRd腫瘍を持つ患者の半数以上は免疫療法には反応しません。そこで今、ウェスコット博士とその同僚が、その理由を明らかにする研究に取り組んでいます。
彼らの研究成果は2023年9月14日にNature Geneticsで公開され、オープンアクセスの記事のタイトルは「Mismatch Repair Deficiency Is Not Sufficient to Elicit Tumor Immunogenicity（ミスマッチ修復欠損だけでは腫瘍の免疫原性を引き起こすのに十分ではない）」と題されています。この論文ではMITのジャックス博士（Tyler Jacks, PhD）がこの記事の上級著者として名前が挙げられています。
MITでのポスドクとして、ウェスコット博士と同僚たちは、MMRdを持つ大腸および肺がんにおける免疫療法への異なる反応を研究するための新しいマウスモデルを作成しました。このモデルは、人間の患者で観察される腫瘍をより正確に反映するように、ゲノム全体にわたって多くの変異を持っています。
長い間、研究者たちは細胞内の変異が多ければ多いほど、がん患者の免疫応答がより良くなると信じてきました。事実、一部の医師は高いTMBを持つことが、免疫療法がうまく機能する兆候と見なしています。さらに、FDAも高いTMBを持つ患者を特定の免疫療法治療の資格があると述べています。しかし、ウェスコット博士のチームがそのマウスモデルで免疫応答をテストしたところ、何の応答も見られませんでした。
ウェスコット博士は、「これらの腫瘍は確かにDNA MMRdですが、反応しません。これだけで非常に興味深いネガティブな結果です。」とコメントしました。
彼は仮説を立てました。多くの変異を持つにも関わらず、細胞間での変異があまりにも異なっているため、免疫応答が引き起こされないのではないかと。この仮説をテストするため、チームは全ての細胞に同じ変異を持つ腫瘍、つまりクローナルな変異の腫瘍と、一部の細胞だけで同じ変異を持つ腫瘍、すなわちサブクローナルな変異の腫瘍を分離しました。結果、クローナルな変異を持つマウスは免疫療法に反応しましたが、サブクローナルな変異を持つマウスは反応しませんでした。
さらに、チームは2つの小規模な人間の臨床試験のデータも調査し、この仮説が確認されました。これはこの分野で公に利用可能な唯一の人間の臨床試験データとなっています。その臨床的意義は計り知れないものがあります。
ウェスコット博士は、「もし治療に反応するかどうかを事前に知ることができれば、それは非常に価値ある情報となります。患者は、免疫療法が自分に適しているのか、それとも別の治療法を探すべきなのか、より明確に理解することができるでしょう。」と述べています。
この発見をさらに研究することで、MMRdを持つ患者にとって、免疫療法が適切な治療選択肢であるかどうかを決定する新しい方法を提供する可能性があります。
[News release] [Nature Genetics article]
