“代謝”とは、成長や健康維持に必要な物質を作り出す体内の化学変化を指す。メタボライトは、こうした代謝の過程で作られ、利用される物質だ。また、スクリプス研究所とその医薬品開発部門であるキャリバーが発表した新しい発見が示すように、重症の病気を治療するための強力な分子である可能性も秘めている。2022年8月16日にMetabolites誌で発表された研究では、この研究者らが新しい創薬技術を駆使して、白色脂肪細胞（”悪い”脂肪）を褐色脂肪細胞（”良い”脂肪）に変える代謝物を明らかにした。この発見は、肥満、2型糖尿病、心血管疾患などの代謝性疾患に対処する方法を提供する可能性がある。さらに、この独創的な創薬手法を用いることで、無数の治療薬の可能性を見出すことができると期待される。
このオープンアクセス論文は「薬物活性メタボロミクスによる、ヒト褐色脂肪分化に有効な内因性代謝産物としてのミリストイルグリシンの特定（Drug-Initiated Activity Metabolomics Identifies Myristoylglycine as a Potent Endogenous Metabolite for Human Brown Fat Differentiation）」と題されている。
「我々の技術によって、内因性代謝物、つまり体内で勝手に作られる代謝物を取り出すことができる。このアプローチの可能性は、最近FDAが筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療に2つの内因性代謝産物の組み合わせであるRelyvrioを承認したことでも証明されている。」と、スクリプス研究所のメタボロミクスセンター長兼化学・分子・計算生物学教授である共同研究者のゲーリー・シウダク博士は語っている。
代謝性疾患は、エネルギーの恒常性（ホメオスタシス）のアンバランスによって引き起こされることが多く、つまり、体が消費するエネルギーよりも摂取するエネルギーの方が多い場合だ。このため、白色脂肪細胞（脂肪細胞）を褐色脂肪細胞に変えるという治療法が注目されている。白色脂肪細胞は余分なエネルギーを蓄え、肥満などの代謝性疾患を引き起こすが、褐色脂肪細胞は蓄えたエネルギーを熱に分解し、体内のエネルギー消費量を増やしてバランスを整える。
褐色脂肪細胞の産生を促進する治療法を発見するため、研究者らはキャリバーのReFRAMEドラッグ・リパーポージング・コレクション（他の疾患に対してFDAから承認されている、あるいはヒトに対する安全性が広範囲にテストされている、14,000種類の既知の医薬品化合物を集めたライブラリ）を検索した。ハイスループット・スクリーニング（大量の情報から検索する自動創薬手法）を用いて、研究者らはReFRAMEをスキャンし、これらの特定の能力を持つ薬剤を探した。
このようにして、喘息の治療薬としてFDAに認可されているザフィルルカストが発見されたのである。一連の細胞培養実験を通じて、彼らは、ザフィルルカストが脂肪細胞前駆細胞（前脂肪細胞として知られる）を褐色脂肪細胞優位にし、さらに白色脂肪細胞を褐色脂肪細胞に変えることを発見したのである。
しかし、ザフィルルカストは高用量で投与すると毒性を示すため、ザフィルルカストがどのように脂肪細胞を変換しているのかは完全には不明であった。そこで研究者らは、シウダク博士と彼の代謝物の専門家チームと提携した。
この論文の共同執筆者で、キャリバーのトランスレーショナル創薬研究部門のディレクターであるクリステン ジョンソン博士は、「我々は、ザフィルルカストのメカニズムに含まれる化学物質を分解するために、さらなるツールを使用する必要があった。別の言い方をすれば、ザフィルルカストと同じ機能効果を持ちながら、副作用のない代謝物を見つけることはできないだろうか？と考えた。」と述べている。
シウダク博士と彼のチームは、ジョンソン博士の疑問に答えるために、薬物活性メタボロミクス（DIAM）スクリーニングと呼ばれる新しい実験セットを設計した。DIAMは、液体クロマトグラフィー（混合物中の成分を分離するツール）や質量分析（粒子を重量と電荷で分離する分析技術）などの技術を利用して、何千もの分子をプールし、特定の代謝物を同定するものである。今回は、脂肪組織から褐色脂肪細胞産生につながる代謝物を探し出したのである。
3万種類もの代謝物質の特徴を17種類にまで絞り込んだ結果、細胞を傷つけずに褐色脂肪細胞の生成を促す内因性代謝物質であるミリストイルグリシンを発見したのである。解析で測定された何千もの代謝特性の中で、構造的にほぼ同じ代謝物質であっても、ミリストイルグリシンだけがこの特別な特性を持っていたのである。
「何千もの分子の中からミリストイルグリシンを特定できたことは、シウダク博士のアプローチとこれらの技術の威力を物語るものだ。我々の発見は、分析化学チームと創薬グループが密接に協力することで何が起こるかを示している」とジョンソン博士は付け加えた。
キャリバーについて
キャリバー（Calibr）は、世界的な生物医学研究と最先端の創薬・開発能力を組み合わせることで、新薬の創出を加速できるという理念のもとに設立された。Scripps Research のユニークな科学的枠組みを活用し、キャリバーは Scripps Research の技術に基づく医薬品候補のポートフォリオを作成し、非営利の生物医学研究を進展させて患者に影響を与える新しいパラダイムを形成している。
