大規模なゲノム解析で､血液サンプル (液体生検 ： liquid biopsy) で検出される遺伝子変化のパターンが､従来の腫瘍組織生検で判定される遺伝子変化のパターンとかなり厳密に一致することが突き止められた｡15,000人を超える患者と50種のがん種の血液サンプルを調べたこの研究は､過去有数の規模のがんゲノミクス研究である｡
この研究は2016年6月4日の記者会見で発表され､また､アメリカ合衆国イリノイ州シカゴ市で6月3日より7日まで開かれた2016年American Society of Clinical Oncology (ASCO) 年次会議でもプレゼンテーションがあった｡
University of California Davis Comprehensive Cancer CenterのMolecular Pharmacology教授とDirectorを兼任するPhilip Mack, Ph.D.がプレゼンテーションを行い､｢これらの発見から､液体生検と呼ばれる患者の血液に含まれる腫瘍DNA（ctDNA）の解析は､組織生検が遺伝子タイピングには不十分であったり､安全に採取することができない場合に､侵襲性も低く､非常に情報量の多い代替検査になりえる｡
しかも､Guardant360と呼ばれるこの検査法は､がんが時間の経過とともに進行していく変化をモニターする重要な手段にもなる｡このことは､継続的にがんを抑える治療を続ける際に患者と医師が話し合う上で大切であろう｣と述べている｡
現在のところ､医師は､がんの治療に際して､抗がん剤で対処できる特定の遺伝子変異があるかどうかを判断するためにはもっぱら腫瘍組織生検に頼っている｡腫瘍組織生検は外科的処置を伴うが､患者はそれに耐えられるほど健康とは限らず､また､頻繁に繰り返すことにも無理がある｡腫瘍細胞は微細な遺伝物質のDNAを血流中に放出する｡この循環腫瘍DNA (ctDNA) と呼ばれる物質を血液から採取し､ラボで解析することで､腫瘍組織生検と同じように､個々の患者に適した治療を決定する基礎とすることができる｡論文著者によれば､この研究は､ctDNA解析を用いて､個々の患者に合わせた最適な治療を選ぶことを考えた研究としては最大のものである｡この研究は､進行肺がん (37%)､乳がん (14%)､大腸がん (10%)､その他のがん (39%) の患者15,191人を対象に行われ､各患者がctDNA解析のために血液サンプルを複数回提供した｡
この研究では､液体生検の精度を評価するため､2種の方法で腫瘍組織生検と比較した｡まず､ctDNAのゲノム変化パターンを､腫瘍組織の遺伝子検査結果が明らかになっている398人の患者のゲノム変化パターンと比較した｡腫瘍の成長を促すEGFR､BRAF､KRAS､ALK､RET､ROS1の主要な異常についてctDNAが陽性と判定された場合､94%から100%の確率で組織に同じ変異が認められた｡ほとんどの場合､ctDNA変化は非常に低いレベルで検出されており､その半数は血液循環中のDNA総数の0.4%以下の頻度だった｡このような低レベルであっても液体生検アッセイの精度の高さには変わりがなかった｡
著者らは､ctDNA中の特定変化の頻度の一貫性についても､Cancer Genome Atlasのデータなど､これまでに発表されている腫瘍組織のゲノム解析データと照らし合わせて評価した｡その結果､液体生検は､腫瘍のゲノム全体像を正確に示すと考えられた｡複数のがん遺伝子と様々なクラスの変化全体について見れば､相関性は一般的に0.92から0.99の間にあった｡ただし､腫瘍組織生検ではほとんど見られることのない変化がctDNAでは検出される例外が一つだけあった｡EGFR阻害剤治療を受けている患者でEGFR T790M抵抗性変異など標的抗がん剤に対する抵抗性と関連する新しいゲノム変化が検出されたのである｡著者らは､組織生検を受けた患者はまだ標的抗がん剤治療を受けておらず､従って標的抗がん剤抵抗性のゲノム変化もまだ起きていなかったという仮説を立てている｡研究チームは､血液検査の結果判明した遺伝子変化を基にして､研究に参加した患者の医師らに､FDA認可薬剤や臨床治験など選択可能な治療法のリストを提示した｡
全体として､ctDNA検査により､3分の2 (63.6%) 近い患者に対して可能な治療法オプションが見つかった｡その中にはFDA認可薬剤もあれば臨床治験に適したものもある｡肺がん患者の場合には液体生検の臨床的有用性は明らかだった｡362人の肺がん症例で､組織が検査に不十分であったか､あるいは63%の場合には部分的な検査しかできなかった｡これらの患者の場合にも､ctDNA検査が検出した主要遺伝子変異の頻度は､過去の発表文献に記載されている発生頻度と一致しており､患者にとって処置可能な標的を見つける唯一の手段になっている｡
組織生検の代替検査法としての液体生検
液体生検は､疾患の進行､療法に対する反応､治療抵抗性をモニターするために定期的に行うこともできる｡もし検査の結果､がんが悪化していたり､治療に対する抵抗性ができてくるようなら､治療計画を調整することができる｡液体生検は単に血液の採取だけで可能であり､生検を定期的に行うなら､患者の安全快適さを考えれば､組織生検よりも液体生検が望ましい｡さらには､腫瘍増大がスキャンで明らかになるより先にctDNAの遺伝子変化が起きることが多く､そのためにも液体生検で医師が早めに治療法を調整することができる｡組織生検に比べて液体生検にはもう一つ重要な利点がある｡主要成長を促す遺伝子変化は腫瘍の部分によって異なることが多い｡しかし､組織生検は腫瘍のごく一部の組織を少量取り出すだけであり､サンプルを採取した組織の位置によっては重大な突然変異を見逃すおそれがある｡その点､ctDNA解析なら､腫瘍の中にあるすべての遺伝子変化の情報を得ることができる｡
ASCOの見地
ASCOの発達治療専門家､Sumanta Kumar Pal, M.D.は､｢ゲノム変異が患者ごとに異なるだけでなく､同じがんでも時間の経過と共に変化することががんを治療する場合に常に困難がつきまとうところだ｡特にプレシジョン医療の時代にあってはなおさらだ｡腫瘍組織生検よりもさらに進んで優れた信頼性の高い選択肢ができたということは､個々の患者に最適な治療法を選ぶ上で大きな影響がある｣と述べている｡
次のステップ
この研究では､血液サンプルの83%でctDNA変異が検出されたが､すべての患者が検査に十分なctDNAを持っているわけではない｡たとえば､膠芽腫患者の場合にはctDNA検出の能力が低くなることが分かった｡おそらく血液脳関門があるために､脳腫瘍のctDNAが循環器系に入り込むことが難しいからだろうと考えられる｡その問題に対して､研究者は､ctDNAのレベルが極端に低くても変異を検出できるよう､アッセイの感度を引き上げる研究を進めている｡それが完成すれば､あらゆる進行期の固形がんに対しても検査感度が上がるだけでなく､このテクノロジーを早期がんにも応用することができるはずである｡
この研究は､研究で用いた検査を製造しているGuardant Health, Inc.からの研究資金を受けて行われた｡
この記事は､ASCO 2016 Annual Meetingのプレスリリースに基づいている｡
原著へのリンクは英語版をご覧ください
Liquid Biopsy May Help Guide Treatment Decisions for Advanced Solid Tumors; Blood Test (ctDNA) Offers a Non-Invasive Alternative to Tissue Biopsy
