哺乳類細胞生物学と発生学において、初期の段階であらゆる幹細胞は、運命を選ぶという重大な岐路に立たされます。例えば、皮膚の形成過程では、胚の外側を覆う表皮は、単一の層から始まる表皮前駆細胞によって形成されます。そして、これらの幹細胞は、その後、成熟した表皮細胞となるか、毛包細胞に成長するかを選択しなければなりません。この複雑な選択過程は、SOX9と呼ばれる転写因子によって支配されています。胚の前駆細胞がSOX9を発現している場合、それは毛包細胞へと成長を遂げるのです。逆に、SOX9の発現がない場合は、表皮細胞が生成されます。SOX9は肺がん、皮膚がん、頭頸部がん、骨がんなど、世界中で最も致命的ながん種に関与していることが明らかとなっています。皮膚においても、一部の成体表皮幹細胞は、自身の選択に反して後にSOX9を活性化し、その後ずっと活性化させたまま、がん遺伝子の活性化プロセスを開始することがあります。これまで、このような運命の途中での変化がどのようにして引き起こされるのか、分子レベルでの理解が不完全でした。しかし、今回、ロックフェラー研究所の専門家チームが、この悪性化プロセスの背後にあるメカニズムを解き明かしました。
新たな研究によれば、SOX9は特殊なタンパク質ファミリーに属し、DNAからmRNAへの遺伝情報の伝達を司ることが明らかになりました。つまり、SOX9は遺伝情報が封じ込められている領域を解放し、その中に静かに潜んでいた遺伝子と結びつくことで、その遺伝子を活性化させる能力を有しているのです。この驚くべき発見は、科学者たちによってNature Cell Biology誌にて発表されました。オープンアクセス論文のタイトルは 「The Pioneer Factor SOX9 Competes for Epigenetic Factors to Switch Stem Cell Fates（パイオニア因子SOX9がエピジェネティック因子と競合して幹細胞の運命を変える）」と題されています。この成果は、SOX9がパイオニア因子として、エピジェネティックな要因と競合し、幹細胞の運命を切り替える重要な役割を果たしていることを明らかにしています。
ロビン・ケマーズ・ノイスタイン研究室の責任者であるエレイン・フックス（Elaine Fuchs）博士は、この発見について以下のようにコメントしています。「今回の発見は、癌が幹細胞の繊細な意思決定プロセスを乱し、正常な組織の形成を阻害するメカニズムについて、新たな洞察を提供します。さらに、新たなSOX9活性化遺伝子は、将来的な治療法の標的として検討される可能性があります」と述べています。この成果は、がん治療の分野において新たな展望を開くものと言えるでしょう。
遺伝子発現の希少な鍵
私たちのゲノムは、閉じられた書物のようなものです。遺伝情報は、強力に結びついたDNAのパケットによって封鎖され、その大部分はヒストン・タンパク質によって保護されたノンコーディング領域に収められています。DNAとヒストンが結びつき、クローズド・クロマチンと呼ばれる状態を形成しています。この閉じられたクロマチンに含まれる遺伝子は、その内部の遺伝子を発現させるための転写タンパク質（因子）にアクセスすることができません。
しかし、通常の転写因子とは異なる、まれな鍵が存在します。これらの「パイオニア因子」は、遺伝子のパケットの鍵を開ける力を持っています。彼らは閉じられたクロマチンの内部を覗き込み、そこに存在する結合部位を特定する特別な能力を持っています。そして、閉じられたクロマチンを解放し、ヌクレオソーム上の受容体部位に結合するために、他の転写因子を引き寄せるのを助けます。
このメカニズムは通常、幹細胞の運命がまだ確定していない初期の発生段階で重要な役割を果たします。成体の皮膚において、SOX9は通常、成体の毛包幹細胞のアイデンティティを保持するために関与しています。成体表皮幹細胞では、その活性は抑制されています。ただし、基底細胞癌や扁平上皮癌などの状態では、異なる状況が生じます。
この研究の主要著者であるYihao Yang（ヤン・イーハオ）博士は、「これらの疾患では、SOX9が成体表皮幹細胞内で再び活性化されることが示されました。」と述べています。
ヤン博士はまた、「このプロセスが段階的にどのように進行するかは、以前は不明でした。試験管内でのリプログラミングは非常に迅速であり、わずか48時間で変化が現れます。このように短時間の内に進行するため、この一連の過程を解明することは困難でした」とも語っています。
SOX9のスワップ
研究者たちは、SOX9のコピーを持つマウスを作製し、その成体表皮幹細胞にドキシサイクリンを投与して活性化させた。
「成体組織では、胚発生時には容易に選択できたことが、成体幹細胞ではしっかりと抑制されます。
しかし、SOX9を解き放つと、表皮幹細胞を徐々に新しい運命に再プログラムする強力な影響力を持つことが判明した。「このSOX9転写因子を1つだけ発現させることで、6週目には基底細胞癌のような構造を誘導することができました。12週目には、ヒトの基底細胞癌に似た病変が見られるようになりました」。
同時に研究者たちは、舞台裏で進行しているエピジェネティックなプロセスを追跡した。最初の2週間で、SOX9は表皮幹細胞遺伝子をオフにした。その正常な状態を逆転させ、毛包幹細胞遺伝子をオンにし始めたのである。
研究者たちはそのメカニズムを探った結果、SOX9がこの運命転換を実現するために、活性化した表皮遺伝子から核装置をハイジャックし、この盗んだ装置を沈黙している毛包遺伝子に持ち込んだことを突き止めた。そして、SOX9は他の転写因子と協力して、閉ざされたクロマチンをこじ開け、その中にある沈黙の遺伝子をオンにしたのである。
「SOX9が制御できなくなると、幹細胞は毛髪を作ることができなくなり、代わりに増殖を続け、いくつかの新しい転写因子を活性化し、最終的には基底細胞癌の状態になりました」とフックス博士は言う。
SOX9がパイオニア因子であるからこそ、このような複雑なアイデンティティの行き来が可能になったのです。閉じたクロマチンにアクセスできるのはパイオニア因子だけです」とヤン博士は指摘する。
SOX9は、世界で最も致命的な癌の多くで過剰に活性化しているため、研究者たちは、これらの細胞を増殖させるSOX9の役割に介入する方法を探すことを目指している。「SOX9が相互作用するタンパク質とその標的遺伝子が、悪性化する過程でどのように変化するかを明らかにすることで、これらのがんに対する新たな創薬標的の発見につながることを期待しています」とフックス博士は述べている。
[News release] [Nature Cell Biology article]
