パーキンソン病の進行を助長するタンパク質、α-シヌクレインの広がりを阻止する新しい手法が明らかに？ジョンズ・ホプキンス大学の研究者たちは、Aplp1とLag3という細胞表面受容体の相互作用が鍵となることを発見しました。
ジョンズ・ホプキンス大学の医学部の研究者たちは、遺伝子操作されたマウスを用いた研究において、パーキンソン病を引き起こすα-シヌクレインの広がりを促進する細胞表面タンパク質Aplp1に関与する新たな生物学的標的を特定しました。この研究成果は、2024年5月31日にNature Communications誌に発表されました。論文タイトルは「Aplp1 Interacts with Lag3 to Facilitate Transmission of Pathologic a-Synuclein（Aplp1はLag3と相互作用し、病的なα-シヌクレインの伝播を促進する）」です。
研究者たちは、Aplp1が他の細胞表面受容体Lag3と結合し、これが有害なα-シヌクレインタンパク質を脳細胞に広げる過程の重要な部分であることを明らかにしました。これらのタンパク質の蓄積はパーキンソン病の特徴です。注目すべきは、Lag3が既に米国食品医薬品局（FDA）に承認された癌治療薬の標的であり、抗体を用いて人間の免疫システムに攻撃対象を教える方法が利用されている点です。
「Aplp1とLag3の相互作用がどのようにα-シヌクレインの病気進行に寄与するかを理解する新たな方法を得た」と、ジョンズ・ホプキンス大学医学部の神経学准教授で細胞工学研究所のメンバーであるシャオボ・マオ博士（Xiaobo Mao, PhD）は述べています。「この相互作用を標的とした薬剤により、パーキンソン病および他の神経変性疾患の進行を大幅に遅らせることができる可能性があります。」
マオ博士は、同大学のレナード・アンド・マドリン・エイブラムソン神経変性疾患教授で細胞工学研究所所長のテッド・ドーソン医学博士（Ted Dawson, MD, PhD）と共に研究を主導しました。さらに、同大学の神経学教授で細胞工学研究所のメンバーであるヴァリナ・ドーソン博士（Valina Dawson, PhD）とハンソク・コ博士（Hanseok Ko, PhD）もこの研究に参加しました。
これまでの研究により、折りたたみ異常を起こしたα-シヌクレインタンパク質が脳細胞間を移動し、ドーパミンを生成する細胞を死滅させることでパーキンソン病が進行することが示されています。この過程は、「プログラムされた」細胞死として知られ、ジョンズ・ホプキンス大学の研究者たちはこれを「パルタナトス（parthanatos）」と呼んでいます。この過程により、運動、感情調節、および思考に障害が生じます。
Aplp1が細胞表面でLag3と結合することで、健康な脳細胞がα-シヌクレインの塊を吸収し、細胞死が引き起こされることが示されました。
2016年および2021年に発表されたマウス研究において、マオ博士とドーソン博士のチームは、Lag3がα-シヌクレインタンパク質と結合し、パーキンソン病が広がる役割を果たしていることを特定しました。しかし、これらの研究では、もう一つのタンパク質が異常なα-シヌクレインの細胞吸収に部分的に関与していることが示唆されていました。
「これまでの研究では、Lag3だけがα-シヌクレインの吸収を助ける細胞表面タンパク質ではないことが示されていたため、今回の実験ではAplp1に注目しました」とヴァリナ・ドーソン博士は述べています。
有害なα-シヌクレインタンパク質の広がりにAplp1が関与しているかどうかを確認するために、研究者たちはAplp1、Lag3、またはその両方を欠損させた遺伝子改変マウスの系統を使用しました。Aplp1とLag3を欠損させたマウスでは、有害なα-シヌクレインタンパク質の細胞吸収が90%減少しました。マウスにLag3抗体を注射したところ、この薬剤もAplp1とLag3の相互作用をブロックし、健康な脳細胞が病気を引き起こすα-シヌクレインの塊を吸収しなくなりました。
研究者たちは、FDAが2022年に癌治療のために承認したLag3抗体であるニボルマブ/レラトリマブ（nivolumab/relatlimab）が、細胞がα-シヌクレインを吸収するのを防ぐ役割を果たす可能性があると述べています。
「抗Lag3抗体は、マウスモデルにおいてα-シヌクレインの広がりを防ぐのに成功し、Aplp1との密接な関係により、Lag3の除去よりも優れた効果を示しました」とテッド・ドーソン博士は述べています。
この研究は、治療法のない他の神経変性疾患にも応用できる可能性があるとマオ博士は述べています。アルツハイマー病では、記憶喪失、感情の不安定さ、および筋肉の問題が関連する症状として知られていますが、タウタンパク質が折りたたみ異常を起こしてニューロン内で高レベルで凝集し、状態を悪化させます。アルツハイマー病の研究においても、同じ抗体を用いてタウタンパク質と結合するLag3を標的とすることが試みられています。
マウスでのLag3抗体の成功により、次のステップとして、パーキンソン病およびアルツハイマー病のマウスを対象とした抗Lag3抗体試験が計画されています。また、ジョンズ・ホプキンス大学の研究者たちは、有害なα-シヌクレインを放出する病的な細胞をどのように抑制するかについても研究を進めています。
この研究には、ジョンズ・ホプキンス大学のハオ・グ（Hao Gu）、ドンフン・キム（Donghoon Kim）、キムラ・ヤスヨシ（Yasuyoshi Kimura）、ワン・ニン（Ning Wang）、シュウ・エンクアン（Enquan Xu）、ラムハリ・クンバル（Ramhari Kumbhar）、ミン・シャオティアン（Xiaotian Ming）、ワン・ハイボ（Haibo Wang）、チェン・チャン（Chan Chen）、チャン・シェンナン（Shengnan Zhang）、ジア・チュンユー（Chunyu Jia）、リュウ・ユーチン（Yuqing Liu）、ビアン・ヘタオ（Hetao Bian）、カルパゴウンダー・センシルクマール（Senthilkumar Karuppagounder）、アッケントリ・ファティヒ（Fatih Akkentli）、チェン・チー（Qi Chen）、ジア・ロンガン（Longgang Jia）、ファン・ヒーホン（Heehong Hwang）、リー・スヒョン（Su Hyun Lee）、ケー・シーユ（Xiyu Ke）、チャン・マイケル（Michael Chang）、リー・アマンダ（Amanda Li）、ヤン・ジュン（Jun Yang）、ラステゴー・サイラス（Cyrus Rastegar）、スリパルナ・マンジャリ（Manjari Sriparna）、ゲー・プレストン（Preston Ge）、ブラフマチャリ・サウラフ（Saurav Brahmachari）、キム・サンジュン（Sangjune Kim）、ザン・シュウ（Shu Zhang）、リュウ・ハイチン（Haiqing Liu）、クォン・シンホ（Sin Ho Kweon）、イン・ミンヤオ（Mingyao Ying）、コ・ハンソク（Han Seok Ko）、長岡技術科学大学のシモダ・ヤスシ（Yasushi Shimoda）、ハイデルベルク大学のサー・マルティナ（Martina Saar）とミュラー・ウルリケ（Ulrike Muller）、ピッツバーグ大学医学部のワークマン・クレグ（Creg Workman）とビグナリ・ダリオ（Dario Vignali）、および中国科学院のリュウ・コング（Cong Liu）が参加しました。
この研究では、パーキンソン病の進行に重要な役割を果たすα-シヌクレインの広がりを抑制する新しいターゲットとしてAplp1が特定されました。Aplp1とLag3の相互作用を阻害することで、健康な脳細胞が有害なα-シヌクレインを吸収するのを防ぎ、病気の進行を遅らせることができる可能性があります。さらに、この発見はアルツハイマー病など他の神経変性疾患の治療にも応用できる可能性があり、今後の研究が期待されます。
