変異がん遺伝子の発現によって、主要な代謝パスウエイの「送電線」が継続的に確保されなければ、進行性膵臓がんは増殖を続けられないことを、ダナ・ファーバーがん研究所の研究チームが明らかにした。 2012年4月27日付けのセル誌に発表された論文によれば、この代謝パスウエイを標的にすれば、致死性の高い膵臓がんの新たな治療法の開発に繋がるという。マウスのKrasがん遺伝子を操作し発現を止めた場合、膵臓がんは即座に縮小し、腫瘍が目視できないくらい小さくなったケースも見受けられた。
進行性膵臓がんは増殖を続けるために、Krasがん遺伝子に「依存しきっている」ことの実証となると、研究チームは説明している。「この研究で明らかになったことは、進行性膵臓がんは生来、Krasがん遺伝子の継続的な発現に依存して、自らの増殖機構のメンテナンスを行なっているということです。」と、ロナルド・デピーニョM.D.,と共同責任著者であり、元ダナ・ファーバーがん研究所で現在ホーストンのM.D.アンダーソンがん研究所に所属するアレック・キンメルマンM.D.,pH.D.,は語る。キンメルマン博士は、Krasがん遺伝子が、「基本的には、主要な代謝酵素の発現を制御することで、細胞のグルコース代謝を再構築する機能を有しているので、そのうちの幾つかは新規的な治療標的となる」ことも明らかにした。
もしこのアイデアが正しくこれらのパスウエイを標的とすることが出来れば、現在一般的なKRASのブロック剤を開発する方針よりも遥かに優れた戦略となる。それは、KRASを合成医薬品で確実に叩くことは極めて困難だからである。アメリカがん協会によると、2012年のアメリカにおける新たな膵管腺がん患者数は43,000人を超え、そのうち37,300人が亡くなると予測されている。5年生存率が僅か5%しかないのである。Krasがん遺伝子が、膵臓がんのがん細胞を無軌道に増殖させる、重要な促進因子であることは広く知られていたが、膵臓に自然発生した腫瘍がどのような訳でKrasを必要とするのかは不明であった。
この点を明らかにするために、キンメルマン博士とその研究チームは遺伝子操作を施したマウスモデルを作製し、すい臓がん内の変異Kras遺伝子を食餌操作によって、自由にオン・オフが出来るようにした。更には、がん抑制遺伝子p53をノックアウトし、膵臓がんにp53が作用しないようにした。次いで、ある種の抗生物質を食餌から除去し、Krasがん遺伝子を不活性化させた。2−3日後には腫瘍が縮小し始め、1週間後には平均50%の縮小が、画像解析と組織診断によって観察された。PETスキャンで確認されたのは、残っている腫瘍も最早グルコースを消費しておらず、がん自体が死滅したことが示された。
更にはKrasがん遺伝子の作用で悪性化した腫瘍組織に復活が観察された。ベス・イスラエル・ディーコネス医学センターのルイス・キャントレイ博士との共同研究によって、Krasがん遺伝子の活性がどのように腫瘍の生存と増殖に関与するのかの研究も実施された。「Krasは膵臓がんにおいてグルコース代謝を制御していたのです」とキンメルマン博士は語る。細胞内の複数の遺伝子の活性に関与するがん遺伝子は、細胞が生きて行く為に必要な「燃料」であるグルコースの生成と活用のパスウエイを「再構築」する機能を有していることが実証された。
例えば、Kras遺伝子の活性は、グルコースのビルディング・ブロックを、非酸化型リン酸ペントース経路（PPP）と呼ばれるパスウエイにバイパスする機能を有しているが、これまではこの経路との関連は知られていなかった。重要なことは、Krasによって制御されている主要な代謝酵素を抑制することが出来れば、腫瘍の成長を阻害することが出来るということだ。「関連する酵素の幾つかを阻害できれば、腫瘍を直接叩けることが可能となるのです。」とキンメルマン博士は説明する。ただし同博士によると、酵素の阻害によって不測の副作用が出ないことの確認などの研究がまだ残っているという。とは言え、この研究結果は、多くのがんの因子でありながら、これまで標的化が不可能に近かったKrasがん遺伝子を明確に標的化する素晴しいものであり、がん治療の開発に新たな道を開くものである。
■原著へのリンクは英語版をご覧ください： Advanced Pancreatic Tumors Depend on Continued Oncogene Activity
