免疫回避の謎を解く シングルセル解析が明らかにした抗原多様性の制御

論文タイトルは「Genomic Determinants of Antigen Expression Hierarchy in African Trypanosomes（アフリカトリパノソーマにおける抗原発現階層のゲノム決定因子）」です。研究を率いた物理学者のマリア・コロメ-タッチ博士（Maria Colomé-Tatché, PhD）と生化学者のニコライ・シーゲル博士（Nicolai Siegel, PhD）は、この発見が病原体との戦いに新たな武器をもたらすと期待しています。

「抗原多様性は、進化的に遠縁の広範囲な病原体で見られます」と、LMU生物医学センターの分子寄生虫学研究グループのリーダー（獣医学部実験寄生虫学講座長）であるシーゲル博士は付け加えます。

2025年3月12日に科学誌「Nature」に掲載された研究で、コロメ-タッチ博士とシーゲル博士、そして同僚たちは、ツェツェバエを介して伝播し、ヒトにはアフリカ睡眠病、動物にはナガナ病を引き起こすモデル寄生虫であるトリパノソーマ・ブルースの遺伝子発現を調査しました。「トリパノソーマは、抗原多様性を通じて免疫システムから隠れる達人です」とシーゲル博士は言います。「彼らの細胞は、表面糖タンパク質の密で均一なコートに覆われており、これを周期的かつ非ランダムなパターンで切り替えます」。

これまで、これらの抗原発現の変化の背後にあるメカニズムについてはほとんど知られていませんでした。私たちの知識におけるこのギャップは、コロメ-タッチ博士とシーゲル博士が主導した研究によって埋められ、抗原発現の順序がどのように決定されるかが発見されました。「私たちは今、次にどの抗原が活性化され、トリパノソーマの表面に現れるかを予測できます」とコロメ-タッチ博士は言います。LMUの専門家に加え、この研究にはヘルムホルツ・ミュンヘン、および米国と英国の国際協力パートナーの研究者も参加しました。

チームにとって最大の課題の一つは、スイッチイベント中の個々の細胞におけるトランスクリプトームの変化と潜在的なゲノム再編成を追跡することでした。そのために、研究者たちはこのタスクを正確に達成するための高感度シングルセルRNAシーケンシングアプローチを確立しました。

抗原スイッチングの重要なトリガーは、転写される抗原コード遺伝子における二本鎖切断です。「私たちのデータは、修復メカニズムのタイプと結果として生じる抗原発現が、ゲノム内の相同組換え修復鋳型の利用可能性に依存することを示しています」とコロメ-タッチ博士は述べています。

そのような鋳型が利用可能な場合、修復は分節遺伝子変換を通じて進行し、新しいモザイク状の抗原コード遺伝子を作成しました。逆に、適切な鋳型がない場合、ゲノムの異なる部分からのテロメア隣接抗原コード遺伝子が活性化されました。

研究チームは、抗原多様性を制御するこれらのメカニズムの発見が、トリパノソーマだけでなく、他の多くの病原体に対する新薬開発に決定的な貢献をすることができると確信しています。「さらに、私たちの研究は、シングルセルレベルで転写変化を駆動するゲノム再編成を検出する上での高感度シングルセルRNAシーケンシング法の力を実証しています」とシーゲル博士は述べています。

LMU生物医学センター（生理化学講座）における2つの研究グループの近接性と、シーゲル博士（病原体の分子・システム生物学）とコロメ-タッチ博士（計算生物学およびエピジェネティクス: epigenetics）の補完的な研究対象は、マリー・スクウォドフスカ＝キュリー博士課程ネットワーク「Cell2Cell」（Marie Skłodowska-Curie Doctoral Network “Cell2Cell”）や共同研究センター1064「クロマチンダイナミクス」（Collaborative Research Centre 1064 (Chromatin Dynamics)）内のものを含む、近年の様々な共同プロジェクトにつながっています。

マリア・コロメ-タッチ博士（Maria Colomé-Tatché, PhD）

[News release] [Nature article]