B型肝炎ウイルス――この小さな侵略者は、世界で3億人もの人々の肝臓に静かに、しかし確実に感染を広げ、時には肝硬変や肝がんといった深刻な病気を引き起こします。ワクチンや治療薬は存在するものの、HBVが細胞の中でどのようにして生き続け、悪さをするのか、その巧妙な「隠れ蓑戦略」の全貌は長年謎に包まれていました。しかし、ついにその一端が明らかになりました。ロックフェラー大学などの共同研究チームが、HBVがまるで宿主の細胞核を「乗っ取る」かのように、自身の遺伝子を活性化させる驚くべきメカニズムを発見したのです。さらに興味深いことに、このウイルスの企みを阻止する鍵が、既存の抗がん剤候補薬にあるかもしれないというのです。2025年2月20日に権威ある科学誌「Cell」に掲載されたこの研究は、B型肝炎治療に新たな光を当てるかもしれません。論文タイトルは「A Nucleosome Switch Primes Hepatitis B Virus Infection（ヌクレオソームスイッチがB型肝炎ウイルス感染を準備する）」です。
「私たちは、HBV遺伝子制御のメカニズムに関する重要な詳細だけでなく、HBVに対する新しい治療ツールへの有望な道筋も発見できたことを大変嬉しく思います」と、ロックフェラー大学ゲノム構造・動態研究室長のヴィヴィアナ・I・リスカ 博士（Viviana I. Risca, PhD）は述べています。
鶏が先か、卵が先かの問題
B型肝炎感染は、生物学的なパラドックスを抱えています。研究によると、宿主細胞は、ウイルスタンパク質HBx（エイチビーエックス）によって宿主の防御が打ち消されない限り、ウイルスの遺伝子発現を停止させます。しかし、そのHBxタンパク質は、ウイルスの遺伝子発現なしには産生できません。これはまさに鶏が先か卵が先かの問題であり――HBxは自身を作り出すまさにそのプロセスを保護しているのです――HBV感染における最も初期の分子イベントのタイミングが、HBxと宿主との戦いの勝者を決定する上で極めて重要であることを示しています。これらのステップの正確な振り付けは、緊急に解決策が必要なパズルです。感染を開始するためにHBxをコードする遺伝子はまた、がん遺伝子でもあり、慢性HBV感染を致死的な肝がんに転換させるのを助けることが知られています。
HBxの謎を解き明かすため、筆頭著者であり、トライ・インスティテューショナル化学生物学プログラムの大学院生であるニコラス・プレスコット（Nicholas Prescott）氏と、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター（MSK: Memorial Sloan Kettering Cancer Center）の化学生物学者ヤエル・デヴィッド氏（Yael David）は、ワイル・コーネル医科大学のロバート・シュワルツ氏（Robert Schwartz）の協力を得て、まずHBV感染のin vitroモデルを構築することから始めました。シュワルツ研究室は、ヒト肝細胞モデルと共に、ウイルスに関する生物学的および臨床的専門知識を提供しました。彼らのプラットフォームは、HBV感染と遺伝子発現の最も初期のイベントを調査するのに特に適していました。その結果、HBxタンパク質を産生するHBV X遺伝子が、ヌクレオソーム――遺伝子活性を調節するためにDNAをパッケージ化し組織化するヒストンタンパク質からなるクロマチンの基本単位――の形成に特に敏感であることが明らかになりました。HBVの結果として生じる「ミニ染色体」は、HBV X遺伝子の転写を促進します。
これにより、HBVが鶏が先か卵が先かの問題をどのように解決するかのメカニズムが提供されました。なぜなら、X遺伝子は最も初期に発現し、宿主細胞がウイルスに追いつく前にその防御を妨害するからです。
彼らのプラットフォームがヒト感染の現実を反映していることを確認するため、研究者らは、DNAがクロマチンとどのように相互作用して遺伝子発現を調節するかをマッピングする専門家であるリスカ博士に協力を求めました。高解像度ヌクレオソームマッピングを用いて、リスカ研究室はHBVのDNAが宿主ヒストンとどのように相互作用してクロマチン構造を形成するかを分析しました。彼らの研究は、ミニ染色体が感染した肝細胞におけるHBVゲノムの組織化様式と酷似していることを確認しました。
リスカ博士らは、HBx遺伝子がウイルス内部でどのようにパッケージ化されているかが、その活性化を決定することを発見して驚きました。「従来の通説では、遺伝子のDNAをヌクレオソームにパッケージ化すると、細胞がその遺伝子を読み取ってXのような機能性タンパク質を作る能力がブロックされたり遅くなったりするとされていました」とリスカ博士は言います。「しかし、ヒトのような複雑な生物や私たちに感染するウイルスでは、遺伝子調節は必ずしもそれほど単純ではありません。私たちは、タンパク質XをコードするHBV遺伝子の場合、ウイルスゲノム上のヌクレオソームの存在が、機能性タンパク質Xを生み出すRNAの転写に必要であることを発見しました」。
新たな治療法への期待
これらの発見は、一部ロックフェラー大学スタブロス・ニアルコス財団世界感染症研究所（Stavros Niarchos Foundation Institute for Global Infectious Disease Research at Rockefeller）の支援を受けており、何百万人もの人々に感染するウイルスの基本的な生物学に新たな光を当てるとともに、切望されている治療法につながる可能性があります。なぜなら、HBVは治療可能ではありますが、決して打ち負かされてはいないからです。抗ウイルス薬はウイルスが新しいコピーを作るのを止めるだけで、細胞から完全にそのDNAを除去するわけではありません。ワクチンは病気を予防しますが、免疫を維持するには頻繁な追加接種が必要です。
これを念頭に、チームはウイルスがHBxの発現を開始するために必要なクロマチン構造の形成を妨害することが知られている5つの低分子化合物をテストしました。これらの化合物の一つである抗がん剤候補薬は、肝細胞におけるHBxタンパク質の産生をブロックしました。この薬剤は比較的小さな用量で効果があり、ヒト細胞には影響を与えずにウイルスを阻止するように見えました。もし安全で効果的であることが証明されれば、この低分子化合物は、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、アデノウイルスなど、他のクロマチン化DNAウイルスも治療できる可能性があると、本研究は述べています。
しかし、まずチームはこの薬剤候補を動物モデルで研究する必要があります。成功すれば、そのような試験はHBV治療の転換点となり、単にその複製を抑制するのではなく、ウイルスの根源を標的とすることになるでしょう。
研究者らは、これらのブレークスルーは3つの機関間の緊密な協力なしには不可能だったと指摘しています。この協力により、MSKの分子細胞学コアにおける原子間力顕微鏡イメージングから、ロックフェラー大学のゲノミクスリソースセンターおよび高性能コンピューティングクラスターに至るまで、必要な専門知識と技術的リソースが集結しました。「HBVゲノムは遺伝子制御の魅力的な縮図です」とリスカ博士は言います。「それを研究することは、ウイルスについてだけでなく、私たち自身の遺伝子制御がどのように機能するかについても教えてくれます。これらの基本的な疑問への好奇心が、私たちを協力へと駆り立てました」。
「これは、『基礎科学』への投資と基本的な生物学的問題の調査が、いかに医学的進歩への扉を開くことができるかを示す素晴らしい例です」と、現在ロックフェラー大学のヒロノリ・フナビキ氏（Hironori Funabiki）が率いる染色体・細胞生物学研究室のポスドク研究員であるプレスコット氏は述べています。「B型肝炎のような世界的な災厄に対する薬剤開発の強力な候補を特定するプロジェクトを主導することになるとは、夢にも思っていませんでした」。
画像；Model of a human hepatitis B disease virus capsid. (Credit: theasis)
