cGAS酵素の発見により免疫応答の新たな扉を開く：2024年ラスカー基礎医学研究賞を受賞
2024年のアルバート・ラスカー基礎医学研究賞は、外部および自己DNAを感知するcGAS酵素の発見に対して、テキサス大学サウスウェスタン医学センターのチージアン（ジェームズ）・チェン博士（Zhijian "James" Chen, PhD）に授与されました。革新的な思考と卓越した実験によって、チェン博士はDNAがどのようにして免疫および炎症応答を刺激するのかという謎を解明しました。cGASは哺乳類が微生物の侵入者と戦い、抗腫瘍免疫を促進する主要なメカニズムの基盤となる一方で、不適切な活性が自己免疫疾患や炎症性疾患に関与することも明らかにされています。この酵素は、感染症や癌治療を含む幅広い人間の疾患における治療ターゲットとして期待されています。
DNAの役割を超えた発見：細胞質内DNAが警報を発する仕組み
通常、DNAは細胞の核とミトコンドリア内に限定されていますが、それ以外の場所、特に細胞質内に存在するDNAは、微生物の侵入、悪性細胞の存在、または他の病理的プロセスを警告するシグナルとなります。この現象は、1908年にノーベル賞を受賞したイリヤ・メチニコフが初めて言及しましたが、長らくその詳細は不明でした。
2006年、細胞質に二本鎖DNA（dsDNA）が導入されると、インターフェロンβなどの免疫応答分子が急増することが発見されました。この発見を契機に、dsDNAを感知してインターフェロンを産生する経路の解明が競われましたが、真のセンサーを突き止めるには至りませんでした。
cGAS発見への道：画期的な研究
2008年、マイアミ大学と武漢大学の研究者が、インターフェロン産生を制御する重要なタンパク質STINGを発見しましたが、STING自体はDNAを直接感知しません。チェン博士は、STINGが活性化される前に働く経路を徹底的に解析し、DNA依存的にSTINGを活性化する物質を探し出しました。
2012年、チェン博士のチームは、環状GMP-AMP（cGAMP）がSTINGを活性化することを発見しました。その後、cGAMPを生成する酵素としてcGASを同定し、この酵素がDNAの存在下でATPとGTPを結合しcGAMPを生成することを示しました。この一連の研究により、cGASが細胞質内DNAを感知し、cGAMPを生成、STINGを介して免疫応答を誘導する経路が明らかになりました。
臨床および進化的意義
cGAS経路は、DNAウイルスやHIVなどのレトロウイルスだけでなく、細胞内細菌にも反応することが示されました。さらに、この経路の異常が自己免疫疾患や炎症性疾患に関与することも確認されています。例えば、TREX1というDNA分解酵素の欠損による自己免疫疾患では、cGASの活性を抑制することで病態が改善されることが分かっています。
この発見は、免疫系を活性化して感染症や癌と戦う新たな治療法の基盤を提供するだけでなく、自己免疫疾患や神経変性疾患の治療における応用可能性も広げています。現在、製薬企業はcGASを標的とした治療薬の開発を進めています。
論文情報
この研究成果は、2012年に発表された「Cyclic GMP-AMP Synthase Is a Cytosolic DNA Sensor that Activates the Type I Interferon Pathway（環状GMP-AMP合成酵素はI型インターフェロン経路を活性化する細胞質DNAセンサーである）」に詳述されています。この論文は、Nature誌に掲載され、免疫学および細胞生物学の分野における画期的な研究として評価されています。
