効かない抗生物質が復活？「相乗効果」で薬剤耐性菌への効果が1万倍に！
「抗生物質が効かない」
現代医療が直面する深刻な脅威、薬剤耐性菌。特に、糖尿病による足の潰瘍など、治りにくい「慢性創傷」に潜む細菌は、治療が非常に困難です。しかし、もし、古くから知られる単純な分子を少し加えるだけで、既存の抗生物質の効果を劇的に高められるとしたらどうでしょうか？オレゴン大学の研究チームが、まさにそんな画期的な併用療法を開発しました。その効果は、なんと従来の1万倍。薬剤耐性との戦いにおける、新たな希望の光となるかもしれません。
オレゴン大学の研究者たちは、慢性的な創傷感染症に生息する治療困難な細菌に対して有効となりうる、新しい併用薬物療法を検証しました。2025年9月29日に学術誌『Applied and Environmental Microbiology』で発表された彼らの発見は、慢性創傷の治癒を促進する、より効果的な抗菌治療法を開発する方法に光を当てるものです。このような治療法は、糖尿病性足部潰瘍など、時には切断に至る重篤な感染症のリスクを低減するのにも役立つ可能性があります。このオープンアクセスの論文は、「Hijacking Anaerobic Metabolism to Restore Antibiotic Efficacy in Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌における嫌気性代謝を乗っ取ることによる抗生物質効果の回復）」と題されています。
米国国立衛生研究所から資金提供を受けたこのアプローチは、慢性創傷で増殖する難治性の病原体、すなわち緑膿菌に対しては単独ではほとんど効果のない、古くから知られている物質を組み合わせるものです。しかし、標準的な抗生物質に「クロラート」と呼ばれる単純な分子を少量加えることで、この組み合わせは実験室レベルで、単剤の抗生物質よりも1万倍も効果的に細菌細胞を殺すことが証明されました。このような効力により、緑膿菌を殺すために必要な薬剤の投与量を減らすことができたのです。
この研究結果がヒトに応用できれば、患者が抗生物質を服用する必要がある期間を短縮し、毒性のリスクを低下させるのに役立つ可能性があると、オレゴン大学芸術科学部の生物学助教であり、本研究の上級著者であるメラニー・スペロ博士（Melanie Spero, PhD）は述べています。
この戦略は、ここでは慢性創傷感染症の文脈で調査されましたが、より広範な抗生物質耐性の問題に取り組む上でも有望である可能性があります。
「薬物の組み合わせは、抗生物質耐性の増大と戦う上で我々を助ける重要なアプローチになると思います」とスペロ博士は言います。「すでに市場に出回っている抗菌薬の中から相乗効果の例を見つけることは、非常に価値があるでしょう。そして、それらがなぜうまく連携して機能するのか、その背後にあるメカニズムをさらに深く掘り下げる必要があります。」
慢性創傷感染症の治療における課題
慢性創傷とは、4週間から12週間という通常の期間内に治癒が始まらない傷ついた組織のことです。最も一般的なタイプは糖尿病性足部潰瘍であるとスペロ博士は述べます。これは、血行不良、長時間の圧迫、感覚の欠如から形成される足の裏の開放創です。
米国糖尿病協会が発表した研究によると、2型糖尿病患者の約4人に1人が足部潰瘍を発症し、その半数以上が感染症にかかるとされています。
「活動性の感染症は、創傷が治癒し閉鎖するのを妨げる最も一般的な合併症です」とスペロ博士は述べ、重症化すると糖尿病性足部潰瘍の5件に1件は切断が必要になると付け加えます。「これは非常に衰弱させるものですが、この分野では微生物学の研究があまり行われていません。ですから、大きな違いを生むチャンスなのです。」
血流の変化、炎症細胞の高い酸素需要、そして慢性創傷部位の細菌の存在、これらすべてが組織に届く酸素の量を制限し、治癒を妨げます。そして、この低酸素状態こそが、細菌感染症を撃退するのを難しくするまさにその問題なのです。それは、抗生物質への耐性と抵抗性を露呈させます。
創傷部位が酸素不足になると、細菌はエネルギーを得るために硝酸塩を呼吸する、いわゆる硝酸塩呼吸に切り替えます。酸素がなければ増殖は遅くなりますが、それでも生き残り、広がり続けます。
その結果としての細菌、特に緑膿菌の増殖の遅さが、それらを従来の抗生物質に対して notorioustolerant（悪名高いほど耐性がある）ものにしています。なぜなら、多くの薬剤は、速く増殖する細菌をどれだけうまく殺せるかに基づいて評価されているからだとスペロ博士は言います。しかし、細菌がゆっくりと増殖している場合、それらの抗生物質（多くの場合、酸素が豊富な条件下でのみ試験されている）は、結局のところ効果がないのです、と彼女は述べます。
少なくとも、単独で投与された場合は、とスペロ博士は発見しました。
現在の抗生物質をさらに有効活用する
抗生物質が「クロラート」と呼ばれる小分子と組み合わされると、それは「細菌細胞にストレスを与え、抗生物質に対して非常に感受性が高くなるようにします」とスペロ博士は言います。
この研究は、スペロ博士がカリフォルニア工科大学のポスドク研究員として最初に行った研究に基づいています。彼女は以前、彼女の研究で用いられた低用量では哺乳類やヒトに無害な単純な化合物であるクロラートが、細胞培養および糖尿病マウスモデルにおいて、抗生物質を平凡な効果の薬から強力な細菌キラーに変えることを発見していました。
米国国立衛生研究所からの5年間で184万ドルの助成金のおかげで、スペロ博士はオレゴン大学の新しい研究室でこの研究を続けることができています。彼女の最新の研究は、クロラートが緑膿菌を殺す上で、あらゆる種類の抗生物質をより効果的にし、病原体と戦うのに必要な抗生物質の投与量を減らすことができることを示しています。少量のクロラートを混ぜることで、彼女のチームは広域スペクトル抗生物質セフタジジムの標準投与量の1%を使用できた、と研究は明らかにしました。
「慢性感染症の場合、人々はしばしば長期間抗生物質を服用し、それが体に大混乱をもたらす可能性があります」とスペロ博士は言います。「毒性の高い薬は腸内微生物を混乱させ、重篤な副作用を引き起こす可能性があります。人が抗生物質を服用する時間を短縮し、投与量を下げるためにできることは何でも、より良いことです。」
この結果は細菌の細胞培養に対する管理された実験室での試験から得られたものであるため、臨床への応用はまだ先のことです。特に、慢性感染症は通常、単一の細菌だけが関与しているわけではなく、微生物のコミュニティ全体が共に生活し、相互作用しているためだとスペロ博士は述べます。したがって、モデル生物において薬物の組み合わせがこれらの複雑なコミュニティにどのように影響するかを明らかにすることが、明白な次のステップであると彼女は付け加えました。
クロラートがどのようにして抗生物質の効果を高めるのか、その正確なメカニズムもまだ謎に包まれています。スペロ博士は、クロラートが硝酸塩呼吸を乗っ取ることが科学者によって知られており、そのため完全な無酸素状態では微生物は一掃されると説明しました。しかし、低酸素または高酸素レベルの微小環境では、細菌はどうにかしてその損傷を修復し、その化学物質に耐えることができます。そのため、通常は高酸素条件下で行われる従来の単剤スクリーニングでは、クロラートは見過ごされてきたのだとスペロ博士は言います。
「それこそが私たちが完全には理解していないことだと思います。これらの化合物が細胞に課すストレスの種類が、私たちには見えないのです」と彼女は言います。「私たちの唯一の指標が生存率、つまり細菌が生きたか死んだかだけであれば、それしか見ようとしないでしょう。私たちは、抗生物質の存在下で細胞の崩壊につながる可能性のある、細胞内でどのプロセスが圧迫されたり、ストレスを受けたりしているのかを問う必要があります。」
スペロ博士は、クロラートと抗生物質の曝露中に細胞の「内部」を調べることで、細菌がさまざまな抗生物質に対して感受性になる生物学的メカニズムを科学者たちに示すことができると期待しています。
「これは、慢性創傷感染症の治療だけでなく、感染症分野全体、そして抗生物質耐性と治療の失敗との戦いにおいても重要な意味を持つでしょう」とスペロ博士は述べます。「薬物の相乗効果のメカニズムを理解すれば、これらの相乗的な挙動を引き起こす他の分子を見つけ始めることができ、考えられるすべての薬物の組み合わせを試すような当てずっぽうのゲームのようには感じなくなるでしょう。私たちは、すでに承認されている分子を使用して、合理的な創薬を始めることができるのです。」
写真：メラニー・スペロ博士（Melanie Spero, PhD）
[News release] [Applied and Environmental Microbiology article]
