「私たちの脳内には、アルツハイマー病から神経を守る『未知の守護神』が潜んでいるかもしれません。」
2025年11月5日付の科学誌『Nature』に掲載された最新の研究により、アルツハイマー病に対する天然の防御壁として機能する可能性のある、これまで知られていなかった脳内の免疫細胞集団が発見されました。オープンアクセス記事のタイトルは、「Lymphoid Gene Expression Supports Neuroprotective Microglia Function（リンパ系遺伝子の発現が神経保護的なミクログリア機能を支える）」です。
研究チームは、脳内に常駐する免疫細胞であるミクログリア（microglia: microglia）の一部が、神経を損傷から守る「抗炎症状態」へと切り替わることを発見しました。これは、体内の他の部位を守るB細胞やT細胞と驚くほど似た仕組みです。ロックフェラー大学の研究者らは、マックス・プランク研究所やマウントサイナイ・アイカーン医科大学、ニューヨーク市立大学などの国際的なパートナーと協力し、マウスモデルにおいてこの保護状態を強化すると、脳内の炎症が鎮まり、毒性のあるタウ（tau）タンパク質の拡散が遅れ、アミロイド斑（amyloid plaque）の蓄積が減少することを示しました。この発見は、アルツハイマー病への罹りやすさの違いを説明する分子経路を明らかにし、脳自身の免疫系を利用して神経変性疾患と戦う新たな道を示唆しています。
ロックフェラー大学の免疫細胞エピジェネティクス・シグナル伝達研究室の室長であるアレクサンダー・タラホフスキー（Alexander Tarakhovsky）博士は、「B細胞やTリンパ球での役割で免疫学者に長く知られてきた分子が、ミクログリアの活動も制御しているというのは驚くべきことです」と述べています。「今回の発見は、制御性T細胞が免疫のマスターレギュレーターとして広く認識されている時期と重なり、異なる細胞タイプ間での免疫調節の共通した論理を浮き彫りにしています。これは、アルツハイマー病の免疫療法戦略への道を開くものでもあります」と、アレクサンダー・タラホフスキー博士は語ります。
保護か攻撃か、スイッチを切り替える
ミクログリアは、アルツハイマー病において「保護者」と「加害者」という二つの相反する役割を担っています。遺伝子の発現によって、毒性のあるアミロイド沈着を掃掃することもあれば、慢性的な炎症を引き起こすこともあるのです。そこで、ミクログリアが有益な役割を果たすか有害な役割を果たすかを決定する正確な分子の合図は何か、という点が長年の疑問でした。
これまでの研究では、転写因子（transcription factor: transcription factor）であるPU.1がそのパズルのピースの一つである可能性が示唆されていました。遺伝子解析により、PU.1をコードする遺伝子の一般的な変異が、ミクログリアを含む骨髄系細胞での発現を低下させ、この変異を持つ人はアルツハイマー病の発症が遅く、症状も軽い傾向があることがわかっていました。しかし、PU.1、ミクログリア、そしてアルツハイマー病の進行を結びつける具体的な分子経路やメカニズムは不明なままでした。
この疑問を解決するため、チームは分子プロファイリング、マウスでの遺伝子操作、ヒト脳組織の分析を組み合わせ、PU.1経路のマップを作成しました。イメージング解析の結果、マウスとヒトの両方において、アミロイド斑の周囲にPU.1のレベルが低いミクログリアの小さな集団が集まっているのが確認されました。これらの免疫細胞は異常なほど回復力が高く、通常はミクログリアを死滅させる薬剤に対しても耐性を示しました。生存した細胞を調べると、PU.1が低いミクログリアはCD28と、体内の他部位で炎症を鎮めることで知られる一連の分子を活性化させていることが判明しました。この結果は、これらのミクログリアが脳の環境を安定させ、さらなる損傷を制限するための保護状態に入ったことを示唆していました。
防御モードを起動する仕組み
その後の実験で、ミクログリアにおけるこの保護的な変化がどのように引き起こされるかが明らかになりました。ミクログリア上の、老廃物や異常タンパク質を検知するアミロイド斑感知受容体（TREM2やCLEC7Aなど）が活性化されると、SYKおよびPLCγ2という2つの主要分子を介したシグナル伝達が開始され、その結果、PU.1レベルが低下してミクログリアの「保護モード」が起動します。さらに、チームはマウスにおいてPU.1を単に減少させるだけでCD28などの抗炎症遺伝子がオンになる一方で、PU.1を増加させるとミクログリアの炎症性が高まることも突き止めました。
アルツハイマー病の症状を示すように遺伝子操作されたマウスでは、劇的な効果が見られました。PU.1が低い状態は、通常毒性分子を放出する有害な免疫経路を遮断し、細胞ストレスの兆候を減少させ、アミロイド斑を害の少ない形に凝集させました。さらに、神経を死滅させるタウタンパク質の拡散を防ぎ、最終的には記憶を維持して寿命を延ばしたのです。しかし、これらのマウスでCD28遺伝子を削除すると、保護効果は失われました。ミクログリアがPU.1の低い状態であっても、炎症が再発し、アミロイド斑が拡大して病気が急速に進行したのです。
これらの結果を総合すると、アミロイド斑感知受容体からの信号がPU.1レベルを低下させ、CD28をオンにする経路を活性化するという「PU.1–CD28軸」の存在が明らかになりました。これによりミクログリアは神経保護状態へと誘導され、炎症を抑制し、脳機能と寿命を維持します。そして、この効果の維持にはCD28が不可欠であることが示されました。
現在はマックス・プランク老化生物学研究所の所長を務め、本研究のシニアオーサーであるアン・シェーファー（Anne Schaefer）博士は、「この発見は、ミクログリアの状態の驚くべき可塑性と、多様な脳機能における重要な役割に関する私たちの以前の観察を拡張するものです」と述べています。
脳の免疫系を再考する
広い意味で、今回の発見は脳内の免疫に対する理解を再構築するものです。体の一般的な免疫系を導くのと同じ分子論理が、中枢神経系（central nervous system: central nervous system）でも機能していることが明らかになりました。かつてはT細胞やBリンパ球に特有と考えられていたCD28などの分子が、ミクログリアの活動を調節しているという発見は、抑制性T細胞が自己免疫を防ぐ仕組みと、PU.1が低くCD28が陽性のミクログリアが脳内の神経炎症を制限する仕組みの間に、驚くべき共通点があることを強調しています。
ミクログリアにおけるPU.1–CD28軸の発見は、脳の免疫系がどのようにアルツハイマー病から自らを守っているかを示す設計図を提供しています。炎症ではなく保護へと向けられる免疫調節の内部回路が明らかになったことで、脳自身の防御機能を訓練して神経変性と戦わせる治療法の可能性が開かれました。
画像；マウスの大脳皮質において、凝集したベータアミロイド斑（青）に反応するミクログリア（緑）。 (Credit: Jessica M. Crowley)
