脆弱X症候群に新たな治療の光！MITがNMDA受容体サブユニット標的で症状改善

この部品の働きを高めることで、脆弱X症候群モデルマウスの脳内で過剰になっていたタンパク質の大量生産を抑え、神経活動やけいれんの起こりやすさといった症状を改善することに成功しました。このオープンアクセス論文のタイトルは「Non-Ionotropic Signaling Through the NMDA Receptor Glun2b Carboxy-Terminal Domain Drives Dendritic Spine Plasticity and Reverses Fragile X Phenotypes（NMDA受容体GluN2Bカルボキシ末端ドメインを介した非イオンチャネル型シグナル伝達は樹状突起スパインの可塑性を駆動し脆弱X症候群の表現型を回復させる）」です。

研究の背景

「この研究で最も満足していることの一つは、パズルのピースがこれまでの研究成果と実に見事に合致したことです」と、本研究の責任著者であり、MIT脳・認知科学科のピカワープロフェッサーであるマーク・ベアー博士（Mark Bear, PhD）は語ります。元ポスドク研究員で、現在はグラスゴー大学の講師であるステファニー・バーンズ博士（Stephanie Barnes, PhD）が、本研究の筆頭著者です。

ベアー博士の研究室では、ニューロンがどのようにして回路の接続を継続的に編集するかを研究しています。このプロセスは「シナプス可塑性（synaptic plasticity）」と呼ばれ、科学者たちは脳が経験に適応し、記憶を形成・処理する能力の根底にあると考えています。これらの研究は、今回発表された進展の基礎となる2つの発見につながりました。

2011年、ベアー研究室は、脆弱X症候群と別の自閉症障害である結節性硬化症が、同じニューロンにおけるある種のタンパク質合成の連続体の両極端を代表することを示しました。脆弱X症候群ではタンパク質合成が過剰であり、結節性硬化症（Tsc）では過少でした。実際、研究室のメンバーが脆弱X症候群マウスと結節性硬化症（Tsc）マウスを交配させたところ、それぞれの疾患の変異が本質的に互いを打ち消し合い、その子孫は健康な状態で生まれました。

さらに最近、ベアー研究室は別の二分法を示しました。1990年代の彼らの独創的な研究以来、NMDA受容体を介したカルシウムイオンの流れが「長期抑圧」と呼ばれるシナプス可塑性の一形態を引き起こすことは長らく理解されていました。しかし2020年、彼らはこの受容体による別のシグナル伝達モード（イオンの流れを必要としないもの）が、ニューロン内のタンパク質合成を変化させ、シナプスを収容する樹状突起「スパイン」構造（dendritic “spine” structures）の物理的な収縮を引き起こすことを発見しました。

ベアー博士とバーンズ博士にとって、これらの研究は、NMDA受容体がタンパク質合成にどのように影響を与えるかを正確に特定できれば、脆弱X症候群（そしておそらくは結節性硬化症（Tsc））の病態と症状に対処するために治療的に操作できる新しいメカニズムを特定できるかもしれないという可能性を示唆しました。これは、ベアー研究室がmGluR5と呼ばれる別の受容体を介して脆弱X症候群のタンパク質合成レベルを補正するために行ってきた進行中の研究を補完する重要な進歩となるでしょう。

受容体の詳細な解析

新しい研究で、ベアー博士とバーンズ博士のチームは、海馬ニューロンにおけるシナプス可塑性のためのタンパク質合成をNMDA受容体がどのようにシグナル伝達するかを詳細に解析するため、スパイン収縮に対する非イオンチャネル効果を指標として用いることにしました。彼らは、シナプス機能に対するイオンチャネル効果とスパイン構造に対する非イオンチャネル効果の二分法が、NMDA受容体の2つの異なる構成要素、すなわちGluN2AおよびGluN2Bと呼ばれる「サブユニット」の存在に由来するのではないかと仮説を立てました。これを検証するため、彼らは遺伝子操作を用いて各サブユニットをノックアウトしました。その結果、「2A」または「2B」をノックアウトするとLTDが消失する可能性があるが、スパインのサイズに影響を与えたのは2Bのノックアウトのみであることがわかりました。さらなる実験により、LTDには2Aと2Bが必要であるが、スパイン収縮は2Bサブユニットのみに依存することが明らかになりました。

次の課題は、2Bサブユニットがどのようにスパイン収縮をシグナル伝達するかを解決することでした。有望な可能性の一つは、「カルボキシ末端ドメイン（CTD: carboxyterminal domain）」と呼ばれるサブユニットの一部でした。そこで、新しい実験でベアー博士とバーンズ博士は、エジンバラ大学の研究者によって遺伝子操作され、2Aと2BのCTDを互いに交換できるようにしたマウスを利用しました。決定的な結果として、2Bサブユニットが適切なCTDを欠くと、スパイン構造への影響が消失しました。この結果は、2BサブユニットがそのCTDを介してスパイン収縮をシグナル伝達することを確認しました。

2BサブユニットのCTDを置き換えることによる別の結果は、脆弱X症候群で見られる所見に似たバルクタンパク質合成の増加でした。逆に、2Bサブユニットを介した非イオンチャネル型シグナル伝達を増強すると、結節性硬化症（Tsc）を彷彿とさせるバルクタンパク質合成の抑制が見られました。

脆弱X症候群の治療

これらのピースを組み合わせると、2Bサブユニットを介したシグナル伝達を増強することは、結節性硬化症（Tsc）を引き起こす変異を導入するのと同様に、脆弱X症候群のいくつかの側面を救済する可能性があることが示されました。

実際、科学者たちが脆弱X症候群モデルマウスにおいてNMDA受容体の2BサブユニットCTDを交換したところ、過剰なバルクタンパク質合成の補正だけでなく、疾患の特徴であるシナプス可塑性の変化や電気的興奮性の増加の補正も見られました。NMDA受容体を標的とする治療法が脆弱X症候群に有効かどうかを確認するため、彼らはGlyx-13と呼ばれる実験薬を試しました。この薬はNMDA受容体の2Bサブユニットに結合して神経伝達物質シグナル伝達を増強します。研究者らは、この治療法が脆弱X症候群マウスにおいてタンパク質合成を正常化し、音誘発性けいれんを減少させることも発見しました。

研究チームは現在、研究室での別の先行研究に基づき、2BサブユニットのCTDシグナル伝達が脆弱X症候群マウスに及ぼす有益な効果は、タンパク質合成のバランスを、短いメッセンジャーRNA（mRNA: messenger RNAs）（過剰なバルクタンパク質合成につながる）の過度に効率的な翻訳から、より長いメッセンジャーRNA（mRNA）のより低い効率の翻訳へとシフトさせることであると仮説を立てています。

ベアー博士は、Glyx-13が臨床薬としての見通しは不明であると述べましたが、NMDA受容体の2Bサブユニットを特異的に標的とするいくつかの薬剤が臨床開発段階にあると指摘しました。

ベアー博士とバーンズ博士に加え、本研究の他の著者には、オーロール・トマゾー氏（Aurore Thomazeau）、ピーター・フィニー氏（Peter Finnie）、マックス・ハインライヒ氏（Max Heinreich）、アーノルド・ヘイネン氏（Arnold Heynen）、ノボル・コミヤマ（Noboru Komiyama）、セス・グラント氏（Seth Grant）、フランク・メニッティ氏（Frank Menniti）、エミリー・オスターワイル氏（Emily Osterweil）がいます。

本研究は、FRAXA財団、ピカワー学習・記憶研究所、フリーダム・トゥギャザー財団、および米国国立衛生研究所から資金提供を受けました。

[News release] [Cell Reports article]