CRISPRを超える？より安全で高精度な「ヒト由来」遺伝子編集技術が登場

 遺伝子編集は、現在治療不可能な病気を治す可能性を秘めていますが、最も一般的な手法であるCRISPRには、時として善よりも害をもたらすことがあります。カリフォルニア大学サンディエゴ校とイェール大学の研究者による新しい研究は、より安全である可能性のある革新的な代替アプローチに光を当てています。CRISPRは、RNAとバクテリアのタンパク質を用いてDNAを編集する遺伝子編集技術です。これは、バクテリアがウイルスのDNAに対する免疫防御として用いる手法を応用したものです。しかし、科学者がこの方法をヒトのDNA編集に用いると、意図しない結果が生じることがあります。これには、短期的には生命を脅かす健康状態を引き起こしかねない偶発的な編集が含まれます。さらに、CRISPR編集の長期的な影響は未知数であり、がんのリスクを高める可能性も指摘されています。

 この研究の責任著者であるジーン・イェオ博士（Gene Yeo, PhD）によると、もう一つの望ましくない結果として、編集された細胞を殺してしまう免疫応答が起こる可能性があり、CRISPRによる有益な効果を打ち消し、より深刻な健康問題を引き起こす恐れがあると言います。イェオ博士は、UC San Diego医学部細胞分子医学科の教授であり、サンフォード幹細胞研究所内のサンフォード幹細胞イノベーションセンターおよびRNA技術・治療センターの所長を務めています。

 より安全な選択肢を求め、イェオ博士のチームは、CRISPRと同様にRNAを用いて遺伝暗号を修正する2種類の編集システムを検証しました。しかし、CRISPRとは異なり、これらのシステムはより特異的で、一時的な修飾を行います。

バクテリア由来の編集システムとは対照的に、「ヒト由来の編集システムは、問題を引き起こす可能性が低いのです」とイェオ博士は述べます。

両方の編集システムは、細胞核内に存在するタンパク質をコードしないRNA分子である核内低分子RNAを用いて、遺伝暗号の特定の「文字」を置き換えました。RNAの文字はA、U、C、G（アデニン、ウラシル、シトシン、グアニン）です。彼らはAをGとして、UをΨ（プソイドウリジン）として読み取られるように変更することに成功しました。

現在最高のRNA編集ツールと比較して、この核内低分子RNAアプローチは明確な利点を示しました：

多くのセクションを持つRNAや、通常はタンパク質をコードしないRNAなど、複雑なRNAに対してより効果的に機能しました。

ゲノム内での偶発的な編集がはるかに少なく、より安全であることが証明されました。 

嚢胞性線維症のモデルにおいて、この手法は欠陥のある遺伝子をより効果的に修復しました。

この研究のアイデアは、CRISPRがもたらした重要な技術的洞察から生まれました。

「核局在化シグナルの追加は、CRISPR-Cas9の初期の成功に不可欠でした」と、筆頭著者でありイェオ博士の研究室の助教であるアーロン・スマーゴン博士（Aaron Smargon, PhD）は言います。「私たちは同様に、細胞内で知られている全てのRNA誘導型塩基編集が行われる場所である核に、設計したRNA塩基エディターを空間的に閉じ込めることが有益ではないかと考えたのです」。

最小限の侵襲性で遺伝暗号を書き換えることは、神経変性疾患、心血管疾患、免疫疾患など、さまざまな病気に対するより安全で正確な治療法につながる可能性があります。核内低分子RNA編集が示した利点は、医学の限界を押し広げる新たな応用の道を切り拓くだろう、とイェオ博士のチームは予測しています。

「私たちは、設計されたRNA修飾の分野を進展させ続けることに興奮しています」とイェオ博士は述べました。

この研究は2025年9月18日にNature Chemical Biology誌に掲載されました。このオープンアクセスの論文は「Enhancing RNA Base Editing on Mammalian Transcripts with Small Nuclear Rnas（核内低分子RNAによる哺乳類転写産物におけるRNA塩基編集の強化）」と題されています。

画像：A small nuclear RNA

[News release] [Nature Chemical Biology article]