新たな低分子がアンジェルマン症候群の治療に希望をもたらす？
アンジェルマン症候群の新たな治療法として期待される低分子が発見されました。これは、患者の生活を一変させる可能性があります。ノースカロライナ大学医学部の細胞生物学・生理学のケナン特別教授であり、UNC神経科学センターの副所長であるベン・フィルポット博士（Ben Philpot, PhD）の研究チームは、アンジェルマン症候群の治療につながる低分子を特定しました。
アンジェルマン症候群は、母親から受け継がれるUBE3A遺伝子の変異により引き起こされる希少な遺伝性疾患で、筋肉の制御が困難であること、言語の発達が遅れること、てんかん、知的障害が特徴です。現在、この病気の治療法は存在しませんが、UNC医学部の新しい研究がその道を開こうとしています。
フィルポット博士の研究室は、脳内で休止状態にある父親由来のUBE3A遺伝子を全脳にわたって「活性化」できる低分子を特定しました。これにより、適切なタンパク質と細胞機能が実現し、アンジェルマン症候群の患者に対する一種の遺伝子治療となる可能性があります。
「私たちが特定したこの化合物は、動物モデルの発達中の脳において優れた取り込みを示しました」とフィルポット博士は述べています。彼は、アンジェルマン症候群の専門家であり、UNCラインバーガー総合がんセンターのメンバーでもあります。「臨床試験を開始する前にまだ多くの作業が必要ですが、この低分子は安全で効果的な治療法を開発するための優れた出発点を提供します。」
これらの結果は、2024年7月8日にNature Communications誌に掲載され、UNC神経科学センターの所長であるW.R. ケナン Jr. 特別教授のマーク・ジルカ博士（Mark Zylka, PhD）によると、同分野における大きな節目とされています。ジルカ博士は、「アンジェルマン症候群に対してこれほど有望な低分子化合物は他にない」と述べています。オープンアクセスの論文は「Ube3a Unsilencer for the Potential Treatment of Angelman Syndrome（アンジェルマン症候群治療の可能性を秘めたUbe3a遺伝子活性化剤）」と題されています。
システィックファイブローシスや鎌状赤血球貧血症のような他の単一遺伝子疾患とは異なり、アンジェルマン症候群は独特な遺伝子プロファイルを持っています。研究者らは、この疾患を持つ子供たちが母親由来のUBE3A遺伝子コピーを欠いている一方で、父親由来のUBE3A遺伝子コピーは通常の個体と同様に神経細胞内で休止状態にあることを発見しました。通常、UBE3Aは重要なタンパク質のレベルを調整する役割を果たし、機能するコピーが欠けると脳の発達に重大な障害をもたらします。
理由は完全には解明されていませんが、父親由来のUBE3Aは脳全体の神経細胞で通常「オフ」にされているため、母親由来のUBE3A遺伝子が変異すると、脳内でUBE3Aタンパク質が不足します。フィルポット博士と他の研究者らは、父親由来のUBE3Aを活性化することで、この疾患を治療できる可能性があると考えています。
フィルポット研究室のポスドク研究員で今回の研究の筆頭著者であるハンナ・ヴィフマ博士（Hanna Vihma, PhD）らは、ファイザーのケモジェネティックライブラリーから2800を超える低分子をスクリーニングし、1つがマウスモデルにおいて父親由来のUBE3Aを強力に活性化できるかどうかを確認しました。
研究者らは、父親由来のUBE3A遺伝子がオンになると蛍光を発する蛍光タンパク質で遺伝子改変されたマウス神経細胞を使用しました。研究者らは2800以上の低分子で神経細胞を72時間処理した後、既知の低分子であるトポテカンと比較しました。トポテカンは父親由来のUBE3Aを活性化できるが、動物モデルでは治療効果がなかった化合物です。
(S)-PHA533533は、元々抗腫瘍剤として開発された化合物で、トポテカンと同程度の蛍光発光を引き起こし、父親由来のUBE3Aを成功裏に活性化する効果がありました。研究者らは、アンジェルマン症候群を持つヒト由来のiPS細胞でも同様の結果を確認し、この化合物には臨床的な可能性があることを示しました。
さらに、(S)-PHA533533は発達中の脳において優れた生体内利用率を持ち、標的への移行が容易であり、長時間留まることが観察されました。これは、アンジェルマン症候群の以前の遺伝子治療法が持つ生体内利用率の限界を超える重要な発見です。
「以前、トポテカンはマウスモデルで非常に低い生体内利用率を示すことがわかっていました」とヴィフマ博士は述べています。「(S)-PHA533533が優れた取り込みを示し、同じ低分子がヒト由来の神経細胞でも翻訳できることを示したのは大きな発見です。これは、子供たちに対する治療法として真の可能性があることを意味します。」
(S)-PHA533533は有望ですが、研究者らは薬剤の望ましい効果を引き起こす細胞内の正確な標的を特定するために引き続き研究を進めています。フィルポット博士と同僚らは、化合物の医薬化学をさらに洗練し、将来的に臨床で使用するために安全で効果的な化合物を開発する必要があります。
「この化合物が臨床に進む正確なものになる可能性は低いです」とフィルポット博士は述べています。ジェフ・オービ博士（Jeff Aubé, PhD）の研究室と共同で、フィルポット研究室は改良された薬物特性と安全性プロファイルを持つ同様の分子を特定するために取り組んでいます。「しかし、これにより、臨床に進めることができるさらに優れた化合物を作成するための出発点が得られます。」
この研究は、アンジェルマン症候群の治療法開発において重要な進展を示しています。フィルポット博士のチームが特定した低分子(S)-PHA533533は、脳全体で父親由来のUBE3A遺伝子を活性化できる可能性があり、これが遺伝子治療として機能することを示唆しています。今後の研究で、この化合物や類似化合物が安全で効果的な治療法として臨床に進むことが期待されます。
