ある進行性膀胱がん患者が第I相試験でeverolimusとpazopanibとの抗がん薬の組み合わせに対して14か月にわたり完全な反応を示した。患者の腫瘍ゲノム・プロファイリング結果から2つの変異がこの特異な反応の原因となっていると考えられている。2014年3月13日付American Association for Cancer Research (AACR) 論文誌「Cancer Discovery」オンライン版にこの研究の論文が掲載されている。
この研究結果は、everolimusに反応する可能性のあるがん患者を判定するのに役立つかもしれないものであり、National Cancer Instituteによれば、特異な反応を示す患者とは、臨床試験で特定の治療に対して反応を示した患者が全体の10%に満たない場合に6か月以上にわたり、完全な反応または部分的な反応を示した患者を意味する。米国マサチューセッツ州ケンブリッジのDana-Farber Cancer Instituteの医学部教官を務め、Broad InstituteのAssociate MemberでもあるNikhil Wagle, M.D.は、「特異反応を研究することで、一部のがんが特定の抗がん剤に対して非常に高い感受性を示す原因が突き止められるのではないか。その原因を突き止めれば、特異反応を示す患者と似た遺伝子変異を持つがん患者には同じ抗がん剤が適用できると考えられる」と述べている。
Dr. Wagleは、「この研究では、mTOR抑制剤のeverolimusと、腎がん治療に用いられる抗がん剤のpazopanibという2種類の抗がん剤の第I相試験を行い、患者の一人の膀胱がんが14か月にわたりほぼ完全に寛解した。さらに、その患者の腫瘍細胞の全エクソーム・シーケンシングを行った結果、驚くべきことにeverolimusの標的である遺伝子mTORの2箇所に突然変異が見られた」と述べている。
この第I相試験では進行固形がん患者9人を募った。そのうち5人の膀胱がんは、標準的な治療にもかかわらず進行していた。患者には、everolimusとpazopanibとを1回から13回のサイクルで投与した。
その結果、5人の膀胱がん患者のうち1人が完全な反応を示し、画像検査でも14か月持続した。なぜこの患者のがんが2種類の抗がん剤に劇的な反応を示したのかを突き止めるため、研究チームは患者の腫瘍ゲノムのコーディング領域の完全なシーケンシングを行った。この領域には25,000個の遺伝子が含まれており、このシーケンシングでmTORに2箇所の突然変異を発見した。Dr. Wagleによると、mTOR E2419とmTOR E2014Kという2つの突然変異はこれまでヒトからは見つかっていなかったが、そのうち1つはこれまでにもイースト菌とヒトの細胞株ではかなり研究が進められている。
Dr. Wagleと同僚研究チームはさらにこの2つの突然変異の性質を突き止めるため、研究室環境での研究を行い、この2つの突然変異がmTORによって媒介される細胞信号伝達経路を活性化することを発見した。Dr. Wagleは、「この突然変異のため、腫瘍細胞がmTOR経路に依存しなければ生存できなくなったと考えれば、がんがmTOR抑制剤everolimusに対して極度に感受性が高まったことの説明がつく」と述べている。この臨床試験では、膀胱がん患者3人が6か月足らずの間、症状が安定し、また副腎がん患者1人が13か月にわたり症状が安定した。ただし、肺がん患者の場合にはこの2種の抗がん剤では何の改善も見られなかった。
Dr. Wagleは、「この研究結果から、mTOR経路の遺伝子のゲノム変異活性化をカタログとしてまとめるべきだと考えられる。この種の遺伝子変異を持ったがん患者の場合には、特にeverolimusその他のmTOR抑制剤での治療に適していると考えられる」と述べている。
また、「この研究は、がんの遺伝学的特徴を標的にした治療法が非常に効果的になりえる実証例であり、私たちの研究の目標もさらに先に進め、このような遺伝学的特徴をできる限り数多く見つけ出し、さらにこのような遺伝学的特徴を標的とする医薬をできる限り数多く開発し、患者のがんの遺伝学的特徴に応じた医薬を選べるようになることを期待している」と付け加えている。
また、「大勢のがん患者が各種抗がん剤治療に特異な反応を示している。そのような患者のがんを研究することは、科学的にも臨床的に重要ではないか」と述べている。
この研究は、MITおよびHarvard大学のBroad InstituteのNext Generation Fund、National Human Genome Research Institute、GlaxoSmithKline、Novartisの資金援助によって行われた。Dr. Wagleは. Foundation Medicineの株主であり、同社のコンサルタントを務めている。この研究の共同研究者として、Dana Farber Cancer Institute、Brigham and Women’s Hospital、Harvard Medical School、Masschusetts General Hospital、Broad Institute, MIT、Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerの研究者が参加している。
■原著へのリンクは英語版をご覧ください:
http://www.bioquicknews.com/node/1637
