蚊を通じて広がる西ナイル・ウイルス（WNV）の感染者のうち、5人中4人は自身の感染に気づかないという報告がされている。この病気に対するワクチンや治療薬の存在しない現状を考えれば、心強い知らせと言えるだろう。特に、感染者の約1％が脳炎を発症し、その結果脳の炎症を引き起こし、入院を要するケースもある。こうした患者の内、最大20％が命を落としてしまう。この限られた人々が如何に脆弱であるか、その背後には何があるのだろうか？ニューヨークのロックフェラー大学からジャン＝ローラン・カサノバ医学博士と、イタリアのパヴィアにあるサン・マッテオ研究病院のアレッサンドロ・ボルゲッシ医学博士を含む国際的な研究チームが、この謎に迫るための成果を発表した。
2023年6月22日に発表されたJournal of Experimental Medicine誌の記事によれば、科学者たちはWNVに感染した患者の約35％に、ウイルスに対抗するためのシグナル伝達タンパク質である1型インターフェロンを中和する自己抗体が存在することを突き止めた。特に脳炎を発症した患者において、その割合は最も高く、約40％の患者がこの自己抗体を保有していた。論文のタイトルは「Autoantibodies Neutralizing Type I IFNs Underlie West Nile Virus Encephalitis in ∼40% of Patients（I型IFNを中和する自己抗体がウエストナイルウイルス脳炎患者の約40％に認められる）」である。
西ナイルウイルスは、インフルエンザ（5％）、COVID-19（15％）、MERS肺炎（25％）など、インターフェロン中和自己抗体が重要な役割を果たす症例と関連があることが示され、小さなながらも重要な感染症のグループに加わったことが明らかになった。
しかし、ウエストナイルウイルス脳炎の約40％がこの自己免疫の異常によるものであることから、カサノバ博士は「ウエストナイルウイルスは、人間の感染症について最もよく理解されたものの一つであり、その事実は驚くべきものだ」と述べている。
ウガンダから各地へ
1937年にウガンダ北西部の西ナイル地域で初めて確認されて以来、西ナイル・ウイルス（WNV）は主に鳥類の移動経路に従って60カ国に広がっています。世界中に生息するキュウリハムシは、感染した鳥からウイルスを収集し、他の動物、人間も含めてウイルスを媒介する役割を果たしています。1999年にニューヨークで米国初の感染者が報告されて以来、この病気は米国内で蚊によって媒介される疾患の主要な原因となっています。
WNVを含むフラビウイルスは、一本鎖のRNAウイルスであり、マダニや蚊などの昆虫に感染して、世界中の人々に感染を広げることが知られています。これらのウイルスはデング熱、ジカ熱、黄熱病など、多くの深刻な病気を引き起こすことが確認されています。
カサノバ博士と共同研究者たちは、2021年の小規模な研究において、黄熱病の弱毒生ワクチンによる副反応を示した8人のうち、3人が1型インターフェロンに対する自己抗体も保有していることを記録しました。カサノバ博士は「蚊の刺針は実質的に注射器と同じ機能を果たしています。蚊が吸血する際、ウイルスは蚊の刺針を介して血流に直接注入されるのです」と指摘しています。
その1年前、彼らはまた、COVID-19の症例の約15％が1型インターフェロンに対する自己抗体によるものであることを発見していました。さらに、脳炎のリスクと自己抗体の存在は、年齢とともに増加することも示されています。恐らく、これらの自己抗体が、さまざまな感染経路を通じて、異なる感染症において重篤な結果を引き起こす可能性があるとされています。「これらの理由から、西ナイル脳炎の患者の中にもこれらの自己抗体を保有している人がいるのではないかという仮説を立てました」とカサノバ博士は述べています。
インターフェロンを妨害する
2002年までのデータを辿ると、米国、イタリア、ハンガリーの3カ国で発生した西ナイル感染症により入院した441人の患者の血液、血清、血漿、脳脊髄液のサンプルが調査されました。このうち3分の2が男性で、平均年齢は67歳でした。これらの患者の大半は脳炎に罹患していましたが、中には髄膜炎（脳や脊椎の内壁の炎症）や他の神経学的症状を示す者も存在しました。
研究チームは、これらのサンプルにおいて1型インターフェロンを中和する自己抗体が存在するかどうかを調査し、その結果を、定期的な検診でWNV感染が発覚する前に献血を行い、症状がないか軽度の場合と比較しました。
その結果、研究者たちの仮説は正しいことが示されました。入院患者の中で、特に脳炎患者の約40％を含む3分の1以上に、インターフェロン中和自己抗体が存在することが明らかになりました。一方、一般人口におけるこの自己抗体の割合はわずか1％でした。この数値は、他の数少ない感染症と比較しても非常に高いものであり、先天性免疫異常と重症な経過との関連性を示すものとなっています。このような関連性が確立されている感染症の中では、黄熱病ワクチンの副反応に関する小規模な研究で見られた割合とほぼ同じです。
選抜グループ
1型インターフェロンは、ウイルスが血液脳関門を突破するのを阻止する働きを担っています。このインターフェロンの関与が、重篤なWNV感染症の患者に見られる神経侵襲性疾患の高い発症率と一致していることが示唆されています。
研究者たちはさらに、この問題を詳細に説明する手がかりを見つけました。具体的には、12種類のIFN-α（アルファ）と1種類のIFN-ω（オメガ）という、インターフェロンの特定の型に着目しました。カサノバ博士の研究グループは、これらのアルファ型とオメガ型のインターフェロンが、ウイルスが注射されるように、血液をウイルスの攻撃目標に変えている可能性があると考えています。
研究者たちは、これらの患者が感染症に罹患してから抗体が産生される前の数日間に、自己抗体を検出することに成功しました。これは、ウイルスの真の危険性は、免疫システムにすでに存在する隠れた異常を悪用して感染を拡大させる能力にあることを示唆しています。
カサノバ博士は「これは、ウエストナイルウイルス感染から自己抗体が生成されるのではなく、ウイルス性脳炎の根本的な原因であることを示す証拠です」と述べています。しかし、自己抗体がどのようにしてインターフェロンの活性を抑制しているのか、その抑制が具体的にどの段階で起こるのかは不明です。「これらの自己抗体が血液中で働いているのか、それとも脳内で働いているのか、そしてその標的となる細胞がどれなのかも分かっていないのです」と述べています。
予防、検査、治療
この研究の結果は、さまざまな臨床的な意味を持つものです。研究者たちは、ウエストナイルウイルスが広まっている地域では、高齢者や免疫系の異常を抱える人々など、一般の住民に対して自己抗体のスクリーニングを実施する提案をしています。さらに広い視野では、この種のスクリーニングは、ウイルス性の疾患、特にデング熱、黄熱病、ダニ媒介性脳炎、チクングニアなどのアルボウイルスによる感染症を治療する医師にとって有益であるでしょう。
また、もし患者や医師が感染症に直面した場合、自己抗体の存在がどのような状況をもたらすかを把握する上でも役立ちます。カサノバ博士は「もし自己抗体を持っていることがわかっていれば、症状が現れた際には救急外来でその情報を伝えることで、医療チームが患者のケアに適切に対応できるでしょう」と述べています。
このようなケアの中には、インターフェロン治療が含まれる可能性も考えられます。この治療法は、現在、C型慢性肝炎、一部の白血病、多発性硬化症などの疾患治療に使用されています。
カサノバ博士は続けて「一つのアプローチは、自己抗体を生成するB細胞やプラズマ細胞を減少させる方法を検討することです。もう一つの可能性は、自己抗体を誘引するためのペプチドを使用することです。これらはまだ仮説段階ですが、治療的な介入の可能性を示唆しています。これらの方法は、今すぐではなく将来的に、現実のものになる可能性があります」と述べています。
[News release] [Journal of Experimental Medicine article]
