それでは、本題の「創薬よ何処へ」に入りましょう。そこで初めは創薬研究現状と個別化医療などについて少し考えてみたいと思います。
近年創薬の分野は、以前から行われてきた低分子医薬、1990年後半から盛んに開発が行われ2000年初頭に製品化された抗体医薬、更にプロテイン-プロテインインターラクション（PPI）を阻害するようなサイクリックペプタイドのような中分子医薬や、ロシュ・ジェネンテックの抗がん剤のKadcylaのような抗体を用いた低分子医薬のドラッグデリバリーシステムであるAntibody-drug conjugate（ADC）分野、また最近話題になっている日本で小野製薬が発売した抗がん剤のオブジーボの様な免疫阻害剤の分野などと多種多様になり、そこから出てくる医薬候補品も多彩になっています。
この様な創薬研究の多様性の中、今まで行われて来た低分子創薬はHTS-Screeningでリード化合物を探索し、次にX線などのバイオストラクチャーの情報とHT-In-Vitro ADME Screeningの情報からMedicinal Chemistryを用い高活性で体内動態の良い化合物に合成変換して医薬候補品にするという、創薬の手法が固定化しています。そこで、研究開発手法が固定した低分子創薬に対しては、最近の創薬研究の外注委託会社がリード探索から医薬候補化合物創出までを受託するところが多くなってきています。
特に2012年にAstraZenecaは中国の創薬研究開発（Ｒ＆Ｄ）受託機関Pharmaronと低分子創薬開発に関して戦略提携を結んで、自社では低分子創薬を殆ど行わなくなり、会社の研究体制も改革しました。
このことは、今まで長年の低分子創薬を基盤にしてきた研究体制を変えようとする製薬企業も多くなって来ることが予想されます。更に、最近は抗体や免疫などの新しい分野の創薬は大学でリード化合物が発見されることが多く、製薬会社が開発した医薬品の多くを占めるようになりました。
そこで、製薬会社はオープンイノベーションということで、大学の創薬研究を受け入れることで研究の幅を広げるのと、創薬探索のコスト削減を図ろうと考えているようです。そのために、以前から行われて来た低分子創薬もう古くなった、これからは先がないので開発は下火になるなどという人もいます。
特に製薬会社の方からこの様な低分子創薬に対する意見を多く聞きます。本当にそうなのでしょうか？
また、最近注目されているADC製剤や免疫製剤は癌領域などには非常に有効であると考えられますが、利用できる疾患領域が限られてくると思うのです。そこで、疾患領域の広い低分子創薬にもまだまだ出番が多いのではないでしょうか？更に、新しい分野の医薬品は薬価が非常に高く問題になっており、免疫製剤のオブジーボに関しては健康保険の資金を圧迫する可能性があるとのことで、国は薬価の引き下げを検討しています。ただ、この様な分野の医薬品は開発製薬会社としては高い薬価を維持したいところです。今後は創薬のハイリスクハイリターンやブロックバスター医薬品は余り期待できなくなっていると考えられます。
この様な創薬の分野の多様性と社会状況の中でこれから何をすべきか迷っているのでは？それとも、常に新しいブームの創薬の分野に自分の研究が乗っていかないとだめなのか？このことは、創薬の置かれている環境下でこれからどのような創薬開発をすべきかが見えていないので皆さんが悩んでいるのではないでしょうか。
一方では、矢吹博隆氏が「医薬経済」2006年6月1日号の「悪化する市場環境からの脱却」の中で次のような問題を指摘しています。
それはフェーズIIまでの医薬品開発は1994～1997年と比較して1998～2000年代2倍に増えていますが、フェーズIIIに行く数は1990年代と2000年代でほぼ同じになっており、このことは医薬品の成功確率半減していることを示しています。この事は前回の最後の私が述べたように人間に効かない動物薬を開発しているだけでなく、創薬ターゲットが細分化する中で出来た医薬開発候補品を臨床試験する際に開発の薬に合った患者を選んでないことも大きな要因と考えられるのではないでしょうか。更に、一昨年の年頭のオバマ大統領のPrecision Medicineの開発に大きな予算を出すとの発言で注目を集めている、このPrecision Medicineは個々の患者に合った医薬品の適用が求められており、現状の創薬ターゲットが細分化する中で出来た医薬開発候補品も医薬品開発においてメディカルニーズにあった患者の層別をしたフェーズスタディ行えば製品になるものが増えるのではないでしょうか。
しかし、一方では現在市販されている医薬品も本当に患者個人にあったものが適用されているかも疑問なところがあります。そこで、臨床現場での2型糖尿病のある患者と医者の話をします。この患者はDDP-4（ジペプチジルペプシダーゼ４）阻害剤のA薬を処方されてHbA1Cの値が６台で安定していました。
しかし、半年ほど経って血液中の尿酸値が急に高くなり医者は「A薬の副作用に血中尿酸増加があるので、殆ど同じ効果でこの副作用を抑えたB薬があるのでこれに変えてみましょう。」と言ってB薬を飲むようになりました。
ところが、尿酸値は下がったのですがHbA1Cの値が７を超えてしまいました。A薬もB薬の化学構造は殆ど同じで、置換基の一部分が違うだけです。
医者も「別の患者さんはHbA1Cを6台のままで尿酸値も元に戻ったのですが、あなたにはA薬が最適なんですね。それでは、尿酸値が増加するようであれば尿酸値を抑える薬も出しましょう。」ということで飲む薬が増えてしまいました。
話は少しずれますが、年寄りが多種類の薬を飲むのも、この様にして飲む薬が増えて薬浸けの生活になるのですかね？話しをDDP-4阻害剤に戻します、DDP-4阻害剤は10種類以上の薬が市販されています。しかし現場では上記のように試行錯誤しながら薬を選んでいるのが実情で、この話でも本当に患者さんに最適の薬が選ばれているかははなはだ疑問ですが、市販されているDDP-4阻害剤の全てを試すわけにも行きません。
これが、個々の患者に合った医薬品の適用でしょうか。ここで重要になってきているのが、患者を層別にでき、最適の薬を選べる診断マーカーの必要性です。癌の領域では他疾患の領域よりも診断マーカー（腫瘍マーカー）が少し進んでいると思いますが、他の疾患領域ではまだまだではないでしょうか。また、一種類の診断マーカーでは詳細がわからず、総合的な科学的診断も必要なのかもしれません。そのためには、臨床診断も現象診断だけでなく、その現象を起こしている生体分子を解明するためには、臨床プロテオミックス解析などの臨床試料を用いた科学的手法で特定することが重要になっており、その結果が臨床の現場に応用され、更に臨床で特定された分子が次の医薬品開発に結びつくようになることが重要性を増しているように思うのですが、そのことは次回に話すことにしましょう。
