地球上には脅威から完全に自由な生物は存在せず、その中でもバクテリアにとって最も深刻な敵の一つが、細胞に侵入して増殖し、支配する捕食性ウイルスであるファージです。バクテリアはこれらの感染に対抗するために様々な戦略を進化させてきましたが、どのようにして侵入者を最初に感知するかは長年の謎でした。しかし、今、ロックフェラー大学の細菌学研究室の研究者らは、バクテリアがCBASS（cyclic-oligonucleotide-based anti-phage signaling system）と呼ばれる防御反応を通じてファージを感知していることを発見しました。
これはウイルスRNAを検出するもので、将来的には抗生物質耐性の脅威に対抗するのに役立つかもしれません。彼らは2023年11月15日に「Nature」誌に「Bacterial cGAS Senses a Viral RNA to Initiate Immunity.」（「細菌cGASがウイルスRNAを感知して免疫を開始」）という論文を発表しました。「ファージ感染によってCBASSがどのように活性化されるかは、長年私たちの分野で大きな未知でした。これまで、バクテリアがCBASS免疫応答を開始するトリガーが何であるかは誰も理解していませんでした。」と、研究室の責任者であるルチアーノ・マラフィーニ博士（Luciano Marraffini, PhD）は言います。
遠く離れた領域の親類
核を持つ真核生物（哺乳類、植物、菌類など）から核を持たない原核生物（バクテリアや古細菌など）に至るまで、生命の遠く離れた領域間で共有されるいくつかの基本的な免疫機能があります。これらの免疫応答は、生命の存在の初期に進化していたに違いありません。
一つの保存された特徴は、特殊な酵素であるサイクラーゼに依存するウイルス感知機構です。動物では、これはcGAS（cyclic GMP-AMP synthase）と呼ばれます。バクテリアでは、cGAS様サイクラーゼがCBASS（cyclic oligonucleotide-based antiphage signaling system）免疫応答の中心的な成分です。両方とも過去10年でのみ発見されました。
「CBASSサイクラーゼは、cGASの古代の祖先であると考えられています」と、マラフィーニ研究室のMD/PhD学生であるダルトン・バン氏（Dalton Banh）氏は述べています。
しかし、いくつかの違いもあります。感染した動物では、cGASは細胞質内のウイルスDNAを感知します。細胞質は細胞内の核を取り囲むゼリー状の液体です。感染していない生物では、DNAは核内に閉じ込められています。核の外に存在することは、何かがおかしいことを示しています。
しかし、バクテリアは核を持たないため、別のアプローチを取る必要があります。もしCBASSがDNAの単なる存在に反応するならば、それは自己免疫、つまり細菌が自身を攻撃する結果となります。
「それが難問でした。CBASSサイクラーゼはcGASにとても似ているので、何かを感知しているはずです。しかし、それが具体的に何なのか？」とバン氏は言います。
RNAを探し求めて
この問いに答えるために、研究者らはショーン・ブレイディの遺伝子組み換え小分子研究室の協力者と共に、犬、猫、その他の動物の口腔に一般的に見られるStaphylococcus schleiferiという細菌のCBASSシステムに焦点を当てました。この細菌は稀に人間に感染することがあります。
マラフィーニ博士は細菌防御システム、特にCRISPR-Casの研究の先駆者です。彼の研究室がこれまでの年月を通じて多様なStaphylococcus株を使用してきたため、チームは多くのStaphファージを手元に持っています。バンはこれらすべてのファージをCBASSによって阻害される能力についてスクリーニングしました。彼は、防御システムによって検出された一連のファージに焦点を当てました。「これにより、これらの感受性のあるファージが感染中にCBASSの活性化を引き起こす何かを生成しているという仮説を立てました」とバン氏は言います。
次に、研究室のPh.D.学生であるキャメロン・ロバーツ氏（Cameron Roberts）が、細菌またはウイルスによって生成される様々な分子、DNA、RNA、タンパク質を徹底的に検証しました。
この実験は、ファージ感染中に生成されるRNAのみが免疫応答を引き起こすことを明らかにしました。「ウイルスRNAが感染中に生成されることが非常に明確でした。ですので、cGASが行うようなDNAの位置異常を感知するのではなく、CBASSは特定のRNA構造を感知するのです。この特異性は驚くべきものです。」とロバーツ氏は述べます。
彼らはこの新たに同定された、髪の毛のような形をした分子をcabRNA（発音は「キャブ-R-N-A」または代わりに「カベルネ」とも）と名付けました。これはCBASS-activating bacteriophage RNAの略です。この分子はサイクラーゼの表面に結合し、CBASS免疫応答を活性化するメッセンジャー分子であるcGAMPの生成を引き起こします。
「非常にシンプルでエレガントな実験で、私たちに重要な発見を与えました」とマラフィーニ博士は言います。
ここにも、人間の類似システムがどのように機能するかに対する類似点があります。ウイルスDNAを検出した後、cGASもcGAMPの生成を引き起こし、これが免疫システムにType Iインターフェロンの生成を促します。その抗ウイルスシグナル経路はcGAS-STINGとして知られています。
将来の可能性
今後の研究で、ロバーツ氏はcabRNAの特性をさらに分析する予定です。「ファージがcabRNAをどのように、なぜ生成するのかという2つの大きな疑問があります。cabRNAがCBASS酵素とどのように相互作用するかの詳細も不明です。そのため、cabRNAに結合している酵素の構造を解明することは大きな偉業となるでしょう。」と彼女は言います。
CBASS応答を引き起こさないファージは、将来的には抗微生物耐性細菌と戦うのに役立つかもしれません。「現在、どのファージがcabRNAを持ち、どのファージが持たないかを予測する知識はありません」とマラフィーニ博士は言います。「しかし、それができれば、これらのファージを使って細菌を攻撃することができるかもしれません。なぜなら、それらはこの感知機構をすり抜ける方法を見つけ出しているからです。」
