私たちの細胞の中には、「発電所」と呼ばれる小さな器官、ミトコンドリアが存在します。もし、この発電所の内部で使うための、大きくて複雑な機械を外で作ってから狭い入口を通って運び込もうとしたらどうなるでしょうか？おそらく、途中で引っかかってしまい、入口を塞いで大混乱になるでしょう。実は、私たちの細胞も同じ問題に直面しています。この問題を解決するため、細胞は驚くほど巧妙な「配送システム」を備えていました。カリフォルニア工科大学（Caltech）の科学者たちが、タンパク質の「折りたたみ」という物理的な特性を利用した、ミトコンドリアへの部品配送の新たな仕組みを解き明かしたのです。
ミトコンドリアは、細胞の活動に必要なエネルギー源であるアデノシン三リン酸（ATP: adenosine triphosphate）を生成する重要な役割から、通称「細胞の発電所」として知られる細胞内小器官です。この小器官は、10億年以上前に原始的な古細菌の細胞が祖先型の細菌と共生関係を結んだことから誕生しました。時を経て、ミトコンドリアは代謝とエネルギー生産に不可欠な存在となり、その遺伝子の大部分を宿主細胞の核へと移行させました。その結果、ミトコンドリアは現在、自身の機能に必要なタンパク質のほとんどを宿主細胞に依存しており、それらのタンパク質はミトコンドリアの外にあるリボソームで合成され、適切に送り届けられる必要があります。
今回、Caltechの科学者たちは、細胞の核の周りを満たす液体である細胞質ゾル内のリボソームから、ミトコンドリアへタンパク質がどのように配送されるかについての新たな詳細を明らかにしました。驚くべきことに、このプロセスはタンパク質の折りたたみ（フォールディング）の技術的な側面に大きく左右されていたのです。
「ミトコンドリアへのタンパク質の局在化は、タンパク質の折りたたみという生物物理学的な原理を中心に構築された、多層的で複雑な経路を伴うことが判明しました」と、Caltechの化学教授であるシュウ-オウ・シャン博士（Shu-ou Shan, PhD）は述べています。
何十年もの間、生化学の分野では、ミトコンドリアタンパク質はタンパク質合成が完全に終了した後にのみ輸送される、というモデルが主流でした。（リボソームが駆動するこの翻訳プロセスでは、細胞の遺伝暗号が示す配列に従い、アミノ酸が一つずつ成長する鎖に加えられていきます。）しかし、2025年8月11日付の学術誌Cellに掲載された新しい論文で、シャン博士と彼女の同僚たちはこのモデルに修正を加え、ミトコンドリアタンパク質の最大20%が「翻訳同時輸送」されうることを示しました。これは、タンパク質がまだリボソームによって合成されている最中にミトコンドリアへ入っていくことを意味します。このオープンアクセスの論文は「Principles of Cotranslational Mitochondrial Protein Import（翻訳同時ミトコンドリアタンパク質輸送の原理）」と題されています。
「翻訳同時輸送されるこれらのミトコンドリアタンパク質を特定した後、私たちは『このタンパク質群の特別な点は何か？』という問いを立てました」と、シャン博士の研究室に所属していた元大学院生で、論文の筆頭著者であるジクン・ズー博士（Zikun Zhu, PhD）は語ります。
その結果、これらのタンパク質の最も顕著な特徴は、複雑な方法で折りたたまれる巨大な分子であることだと判明しました。このようなトポロジー的に複雑なタンパク質は、アミノ酸鎖の配列上では互いに離れた位置にあるものの、タンパク質が適切な三次元構造を形成するためには結合する必要がある残基を豊富に含んでいます。「これは、隣接する残基間の相互作用だけで折りたたまれるよりも、はるかに難しいプロセスになります」とシャン博士は言います。
そのため、ミトコンドリアへの翻訳同時輸送システムは、これらの非常に折りたたみにくいタンパク質を優先します。輸送時にミトコンドリア膜の狭いチャネルを通過しなければならないことを考えると、これは理にかなっています。「もし、これらの大きくて非常に複雑なタンパク質を細胞質ゾル内で翻訳完了させてしまうと、問題が生じます」とシャン博士は述べます。「それらは元に戻せない構造で固まってしまい、輸送を妨げるだけでなく、すべてのチャネルを詰まらせてしまうでしょう」。
では、細胞はどのタンパク質を翻訳中に輸送する必要があるか、どのようにして知るのでしょうか？
研究チームは、そのようなタンパク質のほぼすべてが、タンパク質をミトコンドリアへと導くシグナルである「ミトコンドリア標的化配列」を持っていることを発見しました。しかし驚くべきことに、これだけでは翻訳中に配送されるべきタンパク質群を特定するには不十分でした。ズー博士が行った実験により、このシステムは、タンパク質を早期にミトコンドリアへ移動させるために、第二の分子的シグナルを待っていることが示されました。そのシグナルは、リボソームから最初に出現する、折りたたみ可能な大きな構造単位（タンパク質ドメイン）という形で現れます。
「それは、搭乗券がスーツケースの中にロックされているようなものです」とズー博士は例えます。「標的化配列が搭乗券ですが、それにアクセスするためにはスーツケースを開ける暗証番号が必要です。この場合、その暗証番号が大きなドメインなのです」。
科学者たちは、通常は翻訳後に輸送される他のミトコンドリアタンパク質に、そのような大きなタンパク質ドメインを移植することさえ可能でした。そして、そのドメインが、タンパク質を翻訳中に輸送される経路へと変更させる能力を持つ、移植可能なシグナルとして確かに機能することを示しました。
「ミトコンドリアへの翻訳同時標的化は、他の細胞小器官への標的化とは全く異なることが判明しました」とズー博士は言います。「今後は、より詳細なメカニズムを解明し、最終的にはミトコンドリアタンパク質輸送のタイミングを操作することが楽しみです。これは、細胞がなぜミトコンドリアタンパク質のためにこれほど洗練された標的化経路を進化させたのかを理解する助けとなるだけでなく、将来的な治療応用の扉を開く可能性もあります」。
写真：シュウ-オウ・シャン博士（Shu-ou Shan, PhD）
