医薬品開発や有機合成において、「狙った場所だけをピンポイントで修飾する」ことは長年の課題ですよね。特に、反応しにくい「電子不足の芳香族化合物」への直接的なアルキル化は至難の業とされてきました。しかし今回、光の力を使ってこの常識を覆す画期的な手法が発表されました！過酷な条件を必要とせず、穏やかな光照射だけでピタッと目的の位置にアルキル基を結合させる新技術です。複雑な医薬品化合物の修飾にも使えるこの魔法のような反応について、一緒に詳しく見ていきましょう。
デイビッド・M・ヴァヘイ（David M. Vahey）博士 らの研究チームは、Nature Synthesis誌に「「Anti-Friedel-Crafts alkylation via electron donor-acceptor photoinitiation（電子供与体・受容体の光開始によるアンチ・フリーデル・クラフツアルキル化）」」という研究論文を発表しました 。
有機分子におけるC-H結合の直接的な官能基化は、合成化学において無駄が少なく効率的な戦略です 。しかし、電子不足の芳香族基質に対する直接的なC-Hアルキル化はこれまで大きな課題でした 。なぜなら、既存の手法は選択性が低く、官能基の許容性が限られており、さらには過酷な酸性条件や発火性・毒性の高い試薬を必要とすることが多かったためです 。
今回ヴァヘイ博士らは、遷移金属を一切使用せず、穏やかな条件下で電子不足芳香族化合物のC-Hアルキル化を行う、選択的かつスケーラブルな新しい合成戦略を導入しました 。この反応の鍵となるのは、酸化還元活性を持つフタルイミドエステルタグを利用して形成される「電子供与体・受容体（EDA: electron donor-acceptor）複合体」です 。このEDA複合体に光を照射して断片化させることで、求核性のアルキルラジカルが生成されます 。
生成されたアルキルラジカルは、電子不足の芳香族化合物の中で最も求電子的な位置を選択的にアルキル化するため、従来の反応とは逆の「アンチ・フリーデル・クラフツ選択性」を示します 。微視的反応速度論モデリングや計算分析によると、この反応はラジカルアニオン中間体を介した自己触媒的な連鎖反応によって進行することが示唆されています 。
この手法は非常に高い官能基許容性を持っています 。そのため、抗レトロウイルス薬のネビラピンや、殺菌剤のボスカリドといった、複雑な構造を持つ医薬品化合物の後期官能基化（レイトステージ修飾）にも適用可能です 。
さらに、エルヴィン・ライズナー（Erwin Reisner）博士やマックス・ガルシア＝メルチョール（Max García-Melchor）博士らの研究グループは、「密度汎関数理論（DFT: density functional theory）」計算や「機械学習（ML: machine learning）」モデルを用いて、この反応でアルキル化される位置（位置選択性）を高精度に予測することにも成功しています 。これにより、未来の有機合成や創薬プロセスがさらに加速することが期待されます 。
