パーキンソン病の進行を止める鍵？失われた脳細胞の「アンテナ」を回復させる新アプローチ

この研究によると、ある単一の遺伝子変異が原因で発症するタイプのパーキンソン病では、神経細胞の死滅を食い止められるかもしれません。この遺伝子変異は、LRRK2（leucine-rich repeat kinase 2: ロイシンリッチリピートキナーゼ2）と呼ばれる酵素を過剰に活性化させます。LRRK2酵素の活性が高すぎると、脳細胞の構造が変化し、神経伝達物質であるドーパミンを作り出すニューロンと、脳の深部にあり運動や意欲、意思決定に関わるドーパミンシステムの一部である線条体の細胞との間の重要なコミュニケーションが妨げられてしまうのです。

「この研究結果は、LRRK2酵素を阻害することで、もし患者様を十分に早期に発見できれば、症状の進行を安定させられる可能性を示唆しています」と、スタンフォード大学医学部のエマ・ファイファー・マーナー教授であり、生化学の教授でもあるスザンヌ・ペフェール（Suzanne Pfeffer）博士は述べています。研究者たちは、MLi-2 LRRK2キナーゼ阻害剤という分子を用いて、過剰に活性化したLRRK2を抑制することができます。この分子は酵素に結合し、その活性を低下させる働きをします。

ペフェール博士は、この遺伝子変異だけがLRRK2酵素の過剰な活性化を引き起こす原因ではないため、この阻害剤による治療は他のタイプのパーキンソン病や、さらには他の神経変性疾患にも役立つ可能性があると付け加えています。

ペフェール博士は、7月1日に科学誌Science Signalingに掲載されたこの研究の責任著者です。筆頭著者は、生化学の博士研究員であるエブシー・ジェイモン（Ebsy Jaimon）博士です。この研究は、スコットランドのダンディー大学に所属するダリオ・アレッシ（Dario Alessi）博士との長年にわたる共同研究の一環です。論文のタイトルは「Restoration of Striatal Neuroprotective Pathways by Kinase Inhibitor Treatment of Parkinson’s Disease–Linked LRRK2-Mutant Mice（パーキンソン病関連LRRK2変異マウスのキナーゼ阻害剤治療による線条体神経保護経路の回復）」です。

細胞のアンテナ

パーキンソン病の約25%は遺伝子変異によって引き起こされ、中でもLRRK2酵素を過剰に活性化させる単一の遺伝子変異は、最も一般的な原因の一つです。過剰に活性化したLRRK2酵素は、細胞から一次繊毛を失わせます。一次繊毛は、アンテナのように機能し、化学的なメッセージを送受信する細胞の付属器官です。一次繊毛を失った細胞は、まるで携帯電話の電波が届かない状態のようになり、メッセージの送受信が一切できなくなってしまいます。

健康な脳では、黒質と呼ばれる脳領域のドーパミンニューロンと線条体の間で、多くのメッセージがやり取りされています。これらの細胞間の「会話」は、ドーパミンニューロンの細胞体から伸びる管状の突起である軸索が、線条体まで到達し、ニューロンや神経細胞の機能をサポートするグリア細胞とコミュニケーションをとることで可能になっています。

LRRK2酵素の過剰な活性によって妨げられる重要なコミュニケーションの一つに、ドーパミンニューロンがストレスを受けた際に、線条体でソニック・ヘッジホッグ（有名なゲームキャラクターにちなんで名付けられました）と呼ばれるシグナルを放出する現象があります。健康な脳では、このシグナルが線条体内の一部のニューロンやアストロサイト（グリア細胞の一種）に働きかけ、神経保護因子と呼ばれるタンパク質を産生させます。その名の通り、これらのタンパク質は他の細胞が死滅するのを防ぐ助けとなります。しかし、LRRK2酵素の活性が高すぎると、線条体の多くの細胞が一次繊毛を失い、ドーパミンニューロンからのシグナルを受け取る能力を失ってしまいます。このソニック・ヘッジホッグシグナルの途絶は、必要とされる神経保護因子が産生されないことを意味します。

「細胞が生き残るために必要な多くのプロセスは、繊毛によるシグナルの送受信を介して調節されています。ヘッジホッグシグナルに応答して神経保護因子を分泌する線条体の細胞もまた、それ自体の生存のためにヘッジホッグを必要とします。細胞が繊毛を失うと、生き続けるために必要なシグナルを受け取れなくなるため、それらの細胞自身も死に向かう経路に乗ってしまうのだと私たちは考えています」とペフェール博士は説明します。

予想外だった繊毛の回復

この研究の目的は、MLi-2 LRRK2キナーゼ阻害剤が、LRRK2酵素の過剰な活性による影響を覆すことができるかどうかを検証することでした。この研究で調べられたニューロンとグリア細胞は完全に成熟しており、もはや細胞分裂によって増殖しないため、研究者たちは当初、繊毛が再生できるかどうか確信が持てませんでした。過剰なLRRK2を引き起こす遺伝子変異を持ち、初期のパーキンソン病と一致する症状を示すマウスを用いて、科学者たちはまず、この阻害剤を2週間マウスに与えてみました。しかし、脳の構造、シグナル伝達、ドーパミンニューロンの生存率に変化は検出されませんでした。

概日リズム、つまり睡眠と覚醒のサイクルを調節するニューロンに関する最近の研究結果が、研究者たちに再挑戦するきっかけを与えました。それらの細胞（これらもまた分裂しない細胞でした）の一次繊毛は、12時間ごとに伸び縮みしていたのです。

「分裂しない他の細胞でも繊毛が成長するという発見は、理論的には阻害剤が機能する可能性があることに気づかせてくれました」とペフェール博士は語ります。

研究チームは、過剰なLRRK2酵素を持つマウスが阻害剤をより長期間摂取した後に何が起こるかを確認することにしました。ペフェール博士はその結果を「驚くべきものだった」と表現しています。

阻害剤を3ヶ月間摂取した後、遺伝子変異を持つマウスにおいて、通常は過剰なLRRK2酵素の影響を受ける線条体のニューロンとグリア細胞のうち、一次繊毛を持つものの割合は、遺伝子変異を持たないマウスと見分けがつかないレベルにまで回復しました。電波の悪い場所から電波の良い場所へ移動するとメッセージの送受信が回復するように、一次繊毛の増加はドーパミンニューロンと線条体の間のコミュニケーションを回復させたのです。

線条体のニューロンとグリア細胞は、遺伝子変異のないマウスの脳と同程度に、ドーパミンニューロンからのヘッジホッグシグナルに応答して神経保護因子を再び分泌するようになりました。ドーパミンニューロンからのヘッジホッグシグナル伝達は減少し、それらのストレスが軽減されたことを示唆しています。そして、線条体内のドーパミン神経終末の密度を示す指標は2倍になり、死にかけていたニューロンが回復し始めたことを示唆していました。

「これらの発見は、パーキンソン病患者様の状態を単に安定させるだけでなく、改善させることも可能かもしれないことを示唆しています」とペフェール博士は言います。

ペフェール博士によると、パーキンソン病の最も初期の症状は、震えに気づく約15年前に始まります。典型的には、嗅覚の喪失、便秘、そして睡眠中に夢の通りに行動してしまう睡眠障害などが挙げられます。彼女は、LRRK2遺伝子変異を持つ人々が、できるだけ早期にこの酵素を阻害する治療を開始できるようになることを期待していると述べました。

研究チームの次のステップは、LRRK2遺伝子変異とは関連のない他の形態のパーキンソン病が、この種の治療から恩恵を受けることができるかどうかを検証することです。

「私たちはこれらの発見に非常に興奮しています。このアプローチが、この脳回路における神経活動を回復させるという点で、患者様を助ける大きな可能性を秘めていることを示唆しています」とペフェール博士は語ります。「複数のLRRK2阻害剤の臨床試験が進行中であり、マウスでのこれらの発見が、将来的に患者様にも当てはまることを願っています。」

この研究は、マイケル・J・フォックス財団パーキンソン病研究基金、Aligning Science Across Parkinson’sイニシアチブ、および英国医学研究会議から資金提供を受けました。

スタンフォード大学医学部について

スタンフォード大学医学部は、スタンフォード大学医学大学院と、成人および小児医療提供システムから構成される統合学術医療システムです。共同研究、教育、患者様への臨床ケアを通じて、生物医学の可能性を最大限に引き出しています。詳細については、med.stanford.eduをご覧ください。

上図では、黒質に根ざしたニューロン（青）が線条体ニューロン（赤）にドーパミン（濃い緑の点）を供給している。ストレスを受けたドーパミン分泌ニューロン（青）は化学的苦痛信号（上向きの矢印）を発する。それらの信号を繊毛（黄色）で受け取る中間神経細胞（薄緑）は、活力回復成長因子（下向き矢印）をドーパミン分泌ニューロンへ送る。（Credit：エミリー・モスカル）末尾に拡大画像あり。

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