いくつかの動物は、尾を再生するトカゲのように、失われた構造を再生する驚異的な能力を持っています。しかし、この再生過程は、適切な組織の構成を確保し、がんなどの異常な成長を防ぐために、体によって厳密に制御されなければなりません。しかし、この規制の正確なメカニズムはあまり知られていませんでした。
最近の研究では、イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校（UIUC）の研究者らが、下流の成長因子を調節することによって組織再生を制約するキープレイヤーとして、Bratと呼ばれるRNA調節因子を特定しました。このオープンアクセスの論文は2023年12月21日にPLOS Geneticsに掲載され、「Regenerative Growth Is Constrained by brain tumor to Ensure Proper Patterning in Drosophila（ショウジョウバエの再生成長は脳腫瘍によって抑制され、適切なパターン形成が保証される）」というタイトルがつけられています。
「再生中の組織が間違いを最小限に抑えるために重要な制約と保護因子がありますが、これらは十分に研究されていません」と、UIUCの細胞および発達生物学の准教授兼副学部長であるレイチェル・スミス＝ボルトン博士（Rachel Smith-Bolton, PhD）は述べています。「組織が再生する際、例えば傷から再生する際には、変異がなくても時に間違いを犯すことがあり、それが非常に興味深いです。どのような間違いが起こりうるのか、そしてそれらの間違いに対してどのように保護するかを探究したいのです。」
スミス＝ボルトン博士をリーダーとするチームは、彼女の研究室の元大学院生であり研究の第一著者で、現在はジェネンテックに所属しているサイエダ・ナヤブ・ファティマ・アビディ博士（Syeda Nayab Fatima Abidi, PhD）と、現在研究室の大学院生であるフェリシティ・ティン＝ユー・シュー氏（Felicity Ting-Yu Hsu）と共に、ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）の翅想像円盤の再生に影響を与える遺伝子因子を調査しました。ショウジョウバエの幼虫は翅、脚、触角など様々な付属肢の前駆体である想像円盤を持っています。これらの円盤内の遺伝子の複雑な発現が細胞の運命、つまり細胞が何の付属肢になるかを指示し、パターニングを決定します。
「このプロセスは、手を育てることと考えることができます。細胞は指になるよう指示されるかもしれませんが、パターニングが通常の指ではなく、5本の親指を持たないように保証します」とスミス＝ボルトン博士は言います。
このプロセスに関わる遺伝子を特定するために、研究者らはショウジョウバエの幼虫の翅想像円盤で細胞死を誘発し、それによって損傷を受けた翅の円盤が発達中に再生するようにしました。成虫のショウジョウバエの翅を、様々な突然変異を持つショウジョウバエとコントロールのショウジョウバエとを比較することで、BratというmRNA調節因子が再生成長において重要な役割を果たすことを突き止めました。Bratの突然変異によりBratが減少したショウジョウバエは、コントロールと比較して、発達中の翅をより良く再生することができました。これは、Bratが特に再生成長を制約し、制御する働きをすることを示しています。
「ショウジョウバエの遺伝子の命名は、変異体の表現型に基づいています」とアビディ博士は説明します。「Bratは、変異体で脳に腫瘍を引き起こすために、その完全な名前は、Brain Tumorを得ています。これは、幹細胞が分化できるかどうかを制御するためです。しかし、翅想像円盤には幹細胞がないので、私たちの結果でBratがまだ本質的に同じ種類の機能、つまり細胞がどれだけ、どのように分化するかを制御していることが興味深いです。」
Bratを減少させたショウジョウバエは、改善された翅の再生を示しましたが、この改善には代償が伴いました。損傷が発生した特定の翅のパッチ内で、短毛と静脈の欠如が見られました。研究者らによると、これはBratの発現が減少したことによって促される制御されない成長に起因する、翅の縁での細胞運命の特定の誤りを示唆しています。
さらなる調査により、Bratの下流ターゲットであり成長因子であるMycも、このプロセスにおいて重要な役割を果たしていることが明らかになりました。Mycの過剰発現を持つショウジョウバエは、Bratを減少させたショウジョウバエで観察された表現型を模倣し、適切な再生に必要な微妙なバランスを強調しました。
「Bratはそのターゲットの発現を減少させ、MycがBratのターゲットであるため、Mycを過剰発現させると、Bratを減少させるのと同じ表現型が結果として現れます」とスミス＝ボルトン博士は説明します。「本当に興味深いのは、私たちが試みたことは何であれ、通常のツールやコツを使ってMycの発現を減少させることができなかったことです。これは、再生中の組織でMycが非常に厳密に制御されている可能性があることを私たちに教えてくれます。」
シュー氏の進行中の研究は、再生におけるMycの役割とその調節機構を解明することに焦点を当てています。彼女の最近の研究では、ショウジョウバエでMycの発現を低下させる既存のアレルを見つけることができました。驚くべきことに、この発現の低下は、Mycの過剰発現と同様の表現型をもたらし、適切な再生のためにはMycの発現の微妙なバランスが必要であることを示唆しています。
「これは、再生中に適切な量のMycが必要であり、間違いが起こる可能性があることを強調しています」とスミス＝ボルトン博士は述べています。「そして、現在、その量がどのようなものか、そしてそれがどのように調節されるかを探っています。」
全体として、研究者らは、Bratが保護成長因子として機能し、Mycなどの下流成長因子を制約し、再生組織内の細胞パターニングと細胞運命の誤りを防ぐことを結論付けました。
人間を含む様々な種にBratのオーソログ（機能が類似した遺伝子）が存在することから、これらの発見は、がんで見られるような制御不能な成長を抑制する文脈で、人間における再生を理解し、潜在的に操作するための扉を開きます。
「私たちは特にがんを対象にしていませんでしたが、制御されていない再生過程がある場合、その可能性は腫瘍に発展する可能性があるため、確かにその懸念があります」とアビディ博士は言います。「そのプロセスを適切な時期に停止させるメカニズムが存在しなければならず、あなたが得るのは機能的なものではなく、単なる成長の塊であるべきではありません。このような制御不能な成長につながる変異を明らかにすることは、そのようながんがどのように発展するかを理解するための一歩です。」
画像：コントロールフライの翼（上）とブラットで縮小したフライの翼（下）。(Credit：論文著者）
