結核の原因菌である結核菌（Mycobacterium tuberculosis）は、免疫系や抗生物質を巧みにかわしながら生存する非常に手強い病原菌です。長期間体内に潜伏し、適切なタイミングで再活性化することが知られています。新たな研究により、この結核菌がどのように遺伝子発現を制御しているかが明らかになり、厳しい環境条件に適応する手がかりが得られました。2024年2月28日にNature誌に発表されたこの研究は、結核菌を効果的に抑制するための薬剤ターゲットを提供する可能性があります。
画期的な技術による発見
結核は世界中で感染症による死亡原因のトップを占めており、その主な原因は結核菌がDNAからRNAへの転写を多様な方法で制御できる能力にあります。この柔軟性により、結核菌は人間の宿主内で環境や抗生物質に適応することができます。ロックフェラー大学のシキシン・リウ博士（Shixin Liu, PhD）とその同僚たちは、結核菌の遺伝子コードの転写方法を詳しく理解することが、この病原菌を打ち負かすための鍵であると認識しました。
SEnd-seq技術の導入
しかし、細菌の転写機構に関する既存の知識は主に大腸菌（E. coli）の研究に基づいており、結核菌には適していませんでした。リウ博士とシニアリサーチアソシエイトのジアングウ・ジュ（Xiangwu Ju）は、RNA転写物の5’末端と3’末端の両方を同時に捉えるトランスクリプトミクスプロファイリングツールであるSEnd-seqを開発し、これを結核菌のトランスクリプトームの特性評価に活用しました。
ロックフェラー大学の結核菌専門家であるジェレミー・ロック博士（Jeremy Rock, PhD）とエリザベス・キャンベル博士（Elizabeth Campbell, PhD）と協力して、この技術を用いて研究を進めました。
新たな知見の発見
SEnd-seqはすでに大腸菌の新しい洞察をもたらしていましたが、結核菌のトランスクリプトームに関する研究はさらに重要な洞察を生み出しました。ジュ博士の研究により、ほとんどの結核菌のRNA転写物が不完全であり、遺伝子の終わりまで達していない短いRNA分子で構成されていることが発見されました。
この短いRNAは染色体から自由に放出されるのではなく、主にDNAとRNAポリメラーゼ（RNAP）に結合したままであることが示されました。転写の過程で、RNAPとその関連するシグマ因子は、結核菌の遺伝子を転写する際に頻繁に一時停止し、戦略的な対応を可能にしています。
RNAPの一時停止メカニズムの重要性
RNAPの一時停止は真核生物では一般的ですが、細菌ではこのような戦略的な一時停止ができるとは考えられていませんでした。この発見により、結核菌が脅威に対して動的に遺伝子発現を調整する能力があることが示唆されます。もしこれが事実であれば、RNAPの一時停止を妨げることで結核菌を脆弱にすることが可能かもしれません。RNAPは結核の主要な薬剤ターゲットであるため、このポリメラーゼの一時停止メカニズムに関する新たな理解は、革新的な薬剤開発の道を開く可能性があります。
この研究により、結核菌の遺伝子発現制御の新たなメカニズムが明らかになり、結核治療の新しいアプローチが期待されます。RNAPの一時停止メカニズムをターゲットにした薬剤の開発が進めば、結核の撲滅に向けた大きな一歩となるでしょう。
