うつ病の治療薬として広く使われているSSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬：selective serotonin reuptake inhibitors）が、がんの免疫療法の効果にも影響を与えているかもしれない——そんな興味深い可能性を示す大規模データ解析が報告されました。固形がんの治療を受けている患者のうち、うつ病や不安障害のためにSSRIを服用していた人は、ベンゾジアゼピン系薬剤（BZD: benzodiazepine）を服用していた人に比べて、2年後の死亡リスクが4割近く低かったというのです。
免疫チェックポイント阻害薬とこころの薬、気になる関係
がん治療で急速に存在感を増している免疫チェックポイント阻害薬（ICI: immune checkpoint inhibitor）は、T細胞のブレーキを外すことで、体が本来持っている抗腫瘍免疫の力を引き出す治療法です。一方で、がんと診断された患者の多くはうつ病や不安障害を併発し、SSRIやベンゾジアゼピン系の薬を処方されています。台湾・国防医学院三軍総合病院のポー・ホアン・チェン博士（Po-Huang Chen）らの研究チームは、「ICI治療を受けているがん患者が、どちらのこころの薬を使っているかによって、治療の経過が変わるのではないか」という視点から大規模な解析に挑みました。
1,567組、3,134人を比較した大規模解析
研究チームは、米国を中心に約1億8,700万人分の電子カルテ情報を集約した医療データネットワーク「TriNetX」を利用しました。固形がんと診断され、うつ病または不安障害を併発し、ICI治療を開始した成人の中から、SSRIを使用していた人とベンゾジアゼピン系薬剤を使用していた人を抜き出し、年齢や性別、がんの種類、併存疾患など49の背景因子で傾向スコアマッチングを行い、1,567組・合計3,134人を解析対象としました。あわせて、がんゲノムアトラス（TCGA）に登録された20種類のがん、8,272検体のRNA-seq（遺伝子発現解析：gene expression analysis）データを用いて、セロトニンの働きとがん免疫の関係を分子レベルでも検証しています。
SSRI群で2年死亡リスクが37%低下
解析の結果、2年後の死亡率はSSRI群で23.5%、ベンゾジアゼピン群で34.4%となり、SSRI群はハザード比0.627（95%信頼区間0.549〜0.716）、つまり死亡リスクがおよそ37%低いという結果が示されました。さらに、新たな遠隔転移の発生もSSRI群で少なく（ハザード比0.629）、抗腫瘍免疫への関与を示唆する結果となりました。一方で、免疫関連有害事象（irAE: immune-related adverse event）の複合指標はSSRI群でやや高く（ハザード比1.162）、その大部分は甲状腺機能の異常によるもの（ハザード比1.199）でした。肝炎や肺炎（間質性肺炎）、大腸炎といった重い副作用については、両群で有意な差は見られませんでした。
がん組織の遺伝子解析からも見えてきた手がかり
TCGAのデータ解析では、20種類のがん種を通じて、セロトニントランスポーター遺伝子「SLC6A4」の発現量が、T細胞による炎症のシグネチャーと負の相関を示し、免疫細胞が乏しい「免疫砂漠（immune desert）」と呼ばれる状態と関連していることが分かりました。臓器別に見ると、SLC6A4と免疫の相関が最も強かったのは甲状腺で、これは臨床データで甲状腺の免疫関連有害事象が増えていたこととも一致します。一方、肝臓や肺ではこうした関連は見られませんでした。ただし、このTCGA解析はICI治療を受けていない患者の腫瘍組織を使ったものであるため、あくまで生物学的な妥当性を補強する材料であり、因果関係を証明するものではないと著者らは念を押しています。
研究チームが示す3つの可能性
研究チームは、観察された関連を説明する仮説として3つの経路を挙げています。第一に、セロトニンがT細胞の活性を調節し、特に甲状腺や視床下部-下垂体-甲状腺系に集中した形で免疫を活性化させている可能性（経路A）。第二に、SSRI群で入院や緩和ケアへの紹介、オピオイドの増量が少なかったことから、がんのコントロールとうつ症状の管理の両方が改善した可能性（経路B）。第三に、ベンゾジアゼピン群でせん妄や敗血症が多かったことから、ベンゾジアゼピン自体の中枢神経系への悪影響が関与している可能性（経路C）です。また、5種類のSSRI全てで同様に死亡率の低下が見られたことから、特定の薬剤固有の効果ではなく、セロトニントランスポーター阻害という薬効クラス全体に共通する効果である可能性が示されています。
まだ観察研究、因果関係の証明にはランダム化試験が必要
この研究はあくまで観察研究であり、因果関係を証明するものではないと著者らは明記しています。ECOGパフォーマンスステータスやPD-L1発現量、腫瘍遺伝子変異量（TMB）、マイクロサテライト不安定性（MSI）といった、生存に影響しうる重要な因子のデータが得られていない点は大きな限界です。また、ベンゾジアゼピン系薬剤は急性の強い不安や不眠に対して使われることが多く、そもそも病状の重い患者に処方されやすいという「適応による交絡」の可能性も否定できません。感度分析や複数の陰性対照アウトカムでは結果の一貫性が確認され、E値（E-value、未測定の交絡因子がどの程度強くなければ結果を説明できないかを示す指標）は2.57と算出されていますが、これらはあくまで結果の頑健性を支持する補助的な材料です。
今後の展望
研究チームは、SSRIをICI治療の補助薬として用いる前向きなランダム化試験を行うべきだと提言しています。その際には、免疫関連有害事象と末梢血の免疫バイオマーカーを共同主要評価項目とすることも提案されています。もしSSRIとICIの組み合わせに本当に効果があることが前向き試験で確認されれば、すでに広く使われている安価な薬剤を活用した、新しいがん治療の補助戦略が生まれる可能性があります。こころの薬とがん免疫治療という、一見かけ離れた領域をつなぐ今回の知見は、今後の臨床研究の重要な出発点になりそうです。
論文詳細
- 「Selective serotonin reuptake inhibitors and immune checkpoint blockade in solid tumors: A target trial emulation with pan-cancer transcriptomic analyses（固形腫瘍におけるSSRIと免疫チェックポイント阻害の併用：標的試験エミュレーションとパンがん横断トランスクリプトーム解析）」, PLOS Medicine, 2026年9月29日. DOI: 10.1371/journal.pmed.1005262
https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1005262
