腫瘍抑制因子BAP1タンパク質のメカニズムを解明し、悪性がんの新たな治療戦略を提示
国立シンガポールがんセンター (NCCS: National Cancer Centre Singapore) とデュークNUS医科大学 (Duke-NUS: Duke-NUS Medical School) が率いる科学者チームは、BAP1変異に関連する世界で最も悪性度の高いがんを治療するための新たなアプローチを発見しました。
2026年4月1日にジャーナル「Science Translational Medicine」に掲載された彼らの研究は、BRCA1結合タンパク質1 (BAP1: BRCA-associated protein 1) が分子レベルでどのように機能するかを明らかにし、BAP1変異を持つ中皮腫、ブドウ膜悪性黒色腫、胆管がん、および淡明細胞型腎細胞がんの進行を遅らせるための新規の治療戦略を提示しています。
BAP1：細胞の品質管理責任者
BAP1は、細胞周期、DNA修復、および細胞死を調節する重要な腫瘍抑制因子です。BAP1は、工場の品質管理責任者のように、適切な細胞機能を監視しています。細胞内のタンパク質が損傷したり、不要になったり、または潜在的に危険な状態になったりすると、それらにはユビキチンという目印が付けられます。BAP1の役割は、コンベアベルトをチェックして、誤ってタグ付けされたもののまだ有用な特定の標的タンパク質を見つけ、脱ユビキチン化によって廃棄タグを取り外し、再び機能させることです。BAP1が欠落または破損していると、この細胞の品質管理機能が失われ、DNA修復や細胞機能に必要な重要なタンパク質が破壊される一方で、有害なタンパク質が残ってしまう可能性があります。これにより、細胞の混乱、DNA修復の欠陥、および制御不能な細胞分裂が引き起こされ、がんの発生につながります。
がん発生におけるBAP1の役割
BAP1の欠損は、中皮腫（内臓を覆う薄い膜に発生するがん）、ブドウ膜悪性黒色腫（眼のがんの一種）、胆管がん（胆管のがん）、および淡明細胞型腎細胞がん（最も一般的な腎臓がん）を含む、悪性度の高いがんの進行を促進します。これらのBAP1関連がんの世界的な負担は大きく、増加傾向にあり、腎細胞がんだけでも世界中で毎年40万人以上が罹患しています。化学療法、免疫療法、放射線療法などの従来の治療法は、限られた成功しか収めていません。BAP1がDNA二重鎖切断修復を調節し、DNA損傷の修復を助けることは知られていましたが、これが正確にどのように起こるのかは謎でした。BAP1に関する過去の研究は、単一のがん種における機能について重要な知見を提供してきましたが、その作用機序を完全に調査し、これらの発見を効果的な治療戦略に応用することには依然としてギャップが残っています。したがって、BAP1欠損がん患者の転帰を改善するためには、がん生物学におけるBAP1のより深い理解が不可欠です。
BAP1のマッピングとBAP1変異がんの新たな標的法の発見
BAP1をより明確に理解するため、チームは中皮腫、ブドウ膜悪性黒色腫、胆管がん、淡明細胞型腎細胞がんの主要な4つのBAP1欠損がんタイプにわたり、細胞株、オルガノイド、および動物モデルを研究しました。質量分析、ChIPシーケンス、ATACシーケンスなどの高度な技術を使用し、BAP1がかさばるDNA損傷を修復するDNA修復経路である全ゲノムヌクレオチド除去修復 (GG-NER: global genome nucleotide excision repair) において重要な役割を果たしていることを発見しました。さらに、BAP1が3つの重要なDNA損傷認識タンパク質（DDB1、RAD23B、およびCOPS7B）からユビキチンタグを取り外すことで、これをどのように行うかを特定することに成功しました。この脱ユビキチン化機能は、これらのタンパク質が破壊されるのを防ぎ、DNA修復や適切な細胞機能のために利用可能な状態を保ちます。
チームはまた、機能的なBAP1を欠くがん細胞を特異的に標的とする化合物を特定するために、422種類の異なる抗がん剤の包括的なスクリーニングを実施しました。その結果、SP2509（LSD1阻害剤）が、正常な細胞を温存しながらBAP1欠損がん細胞を死滅させるのに特に効果的であることを発見しました。同様に、オラパリブ（PARP1阻害剤）は、マウスモデルにおいて腫瘍の成長を遅らせ、生存期間を延長するのに効果的であることが証明されました。SP2509とオラパリブを組み合わせたところ、この併用療法はがん細胞の拡散を遅らせることができる強力な相乗効果を生み出しました。これらの発見は、実験室での研究、患者由来オルガノイド（組織モデル）、およびマウスモデルで検証されました。
悪性度の高いがん患者への新たな希望
現在、BAP1欠損がんを特異的に標的とする承認された治療法はありません。これらのがんに対する従来の治療法は有効性が限定的であり、患者はさまざまな反応を示し、治療抵抗性を獲得します。本研究は、これらの治療のギャップに対処する可能性のある、メカニズムに基づく併用戦略の強力な前臨床的証拠を提供します。
デュークNUS医科大学のがん・幹細胞生物学シグネチャー研究プログラムの主任研究員であり、本研究の筆頭著者であるホン・ジン・ハン (Hong Jing Han) 博士は次のように述べています。「BAP1が分子レベルでどのように機能するかを理解することで、DNA修復の脆弱性を標的とする薬の組み合わせをテストする新たな機会が生まれます。さらに、BAP1のレベルとそれが影響を与える経路は、患者をより適切に層別化し、治療アプローチを個別化し、これらの治療がどの程度有効であるかを監視するためのバイオマーカーとして役立ちます。」
NCCSのベンチャーおよびエンタープライズ担当副最高経営責任者であるテー・ビン・ティーン (Teh Bin Tean) 博士は次のように述べています。「私たちの研究結果が、がん発生におけるBAP1の新しいメカニズムを特定し、効果的な治療戦略を明らかにすることで、歴史的に治療が困難であったこれらのBAP1欠損がんの患者に希望をもたらすことを嬉しく思います。特に心強いのは、LSD1阻害剤とPARP1阻害剤を組み合わせた際に観察された相乗作用が、単一薬剤の治療から、より効果的でメカニズムに基づく併用戦略への移行を示していることです。」テー・ビン・ティーン博士は、デュークNUS医科大学のがん・幹細胞生物学シグネチャー研究プログラムにも所属しています。
チームは現在、BAP1変異を持つがん患者を対象に、LSD1阻害剤とPARP1阻害剤をテストする臨床試験の設計を計画しています。
本研究論文は、「「Uncovering BAP1 deubiquitination landscape enhances mechanism elucidation and therapeutic precision for BAP1-deficient pan-cancers. (BAP1脱ユビキチン化のランドスケープの解明は、BAP1欠損汎がんに対するメカニズムの解明と治療の精度を向上させる)」」として公開されています。
