タンパク質の表面に鎖のように連なる「糖鎖」は、細胞同士の会話や、ウイルス・細菌との攻防において重要な役割を果たしています。しかし、この糖鎖がタンパク質のどの部分に、どのような構造で付加されるかを自在にコントロールすることは、長年にわたり研究者を悩ませてきた難題でした。このたび、米ワシントン大学タンパク質デザイン研究所(Institute for Protein Design)の研究者らが、タンパク質の立体構造を工夫するだけで、狙った通りの糖鎖パターンを「プログラム」できる画期的な設計手法を開発しました。
糖鎖修飾は、細胞接着、分子認識、そして病原体との相互作用など、生命活動のあらゆる場面に関わる重要な翻訳後修飾です。しかし、これまでのタンパク質設計技術は、アミノ酸配列や立体構造の設計に主眼が置かれており、タンパク質の構造と、そこに付加される糖鎖の構造を同時にモデル化する手法は存在しませんでした。このため、糖鎖そのものを意図的にデザインする試みは、バイオ分子設計の対象から外れてきたのです。
研究チームを率いるデイビッド・ベイカー博士(David Baker)は、2024年にノーベル化学賞を受賞したタンパク質設計研究の第一人者です。ベイカー博士とニール・キング博士(Neil King)らの研究チームは、タンパク質の立体構造が細胞内の糖鎖加工酵素にとってどれだけ「近づきやすいか」という視点に着目しました。アミノ酸の配置によってタンパク質表面の立体障害を意図的に増減させることで、糖鎖を加工する酵素がアクセスできる範囲を調整し、結果として糖鎖の成熟度や構造を制御するという、全く新しいアプローチです。
研究チームはこの計算設計パイプラインを用いて、立体障害を段階的に強めることで、通常は不均一な「複合型」の糖鎖構造を抑制し、代わりにウイルスの糖タンパク質に似た、単純な「オリゴマンノース型」の糖鎖へとシフトさせることに成功しました。得られた糖タンパク質は、実際に生物学的な認識機能を持っていることも確認されています。具体的には、尿路病原性大腸菌(uropathogenic Escherichia coli)がヒトの膀胱細胞に接着するのを阻害する働きや、マンノース結合レクチンと結合する働きが実証されました。
この成果は、アミノ酸配列そのものが、タンパク質の立体構造だけでなく、そこに付加される糖鎖の位置と組成までも同時にコード化できることを示した点で画期的です。研究チームは今後、この設計原理をワクチンや治療用糖タンパク質の開発に応用していくことを目指しています。がん細胞やウイルスの表面を覆う糖鎖は、免疫系からの回避や感染のメカニズムに深く関わっていることが知られており、糖鎖そのものを自在にデザインできる技術は、次世代の創薬研究にとって強力なツールとなりそうです。
この研究成果は、2026年10月7日付でプレプリントサーバー『bioRxiv』に掲載されました。論文タイトルは「Programming N-linked Glycan Composition through De Novo Protein Design（デノボ(de novo)タンパク質設計によるN-結合型糖鎖組成のプログラミング）」です。
