パーキンソン病の進行を食い止める鍵は、脳の細胞表面にある「受容体」に隠されているかもしれません。異常なタンパク質が脳内でどのように広がり、神経細胞を破壊していくのか。今回、その侵入ルートとなる新たなタンパク質複合体が発見されました。このメカニズムを解明することは、未来の画期的な治療法の開発につながる可能性があります。ペレス＝カナマス博士やストリットマター博士らの研究チームは、「「mGluR4-NPDC1複合体がα-シヌクレイン線維誘発性の神経変性を媒介する（mGluR4-NPDC1 complex mediates a-synuclein fibril-induced neurodegeneration）」」というタイトルの論文を発表しました。
パーキンソン病（PD: Parkinson's disease）やびまん性レビー小体病（DLB: Diffuse Lewy Body disease）などの疾患は、レビー小体（LB: Lewy bodies）にα-シヌクレイン（α-syn: a-Synuclein）のアミロイド線維が蓄積することが特徴です。これらが鋳型となり、正常なタンパク質の異常な折り畳み（ミスフォールディング）を誘発し、細胞から細胞へと伝播して神経変性を引き起こします。この細胞への侵入プロセスは、健常な神経細胞における重要なステップですが、細胞表面との相互作用による分子基盤はこれまで十分に解明されていませんでした。
研究チームは、細胞膜でα-synの形成済み線維（PFF: preformed fibrils）と結合するタンパク質を網羅的に特定するため、大規模なスクリーニングを実施しました。その結果、黒質緻密部（SNc: substantia nigra, pars compacta）の表面タンパク質として、代謝型グルタミン酸受容体4（mGluR4: metabotropic glutamate receptor 4）および神経細胞増殖・分化・制御1（NPDC1: Neuronal Proliferation, Differentiation and Control 1）が、α-syn PFFに結合し細胞内に取り込む機能を持つことを突き止めました。
mGluR4は、通常、環状AMP（cAMP: cyclic AMP）カスケードを阻害する働きを持つ受容体です。実験の結果、α-syn PFFがこれらに結合すると、受容体の本来の機能が変化することが確認されました。
さらに、野生型マウスの線条体にα-syn PFFを注射すると、SNcのドーパミン細胞（DA: dopamine cells）の喪失が引き起こされました。しかし、Grm4（mGluR4の遺伝子）またはNpdc1のいずれかを欠損させたマウスでは、このドーパミン神経細胞の喪失から保護されることが示されました。
予想外なことに、mGluR4とNPDC1は複合体を形成し、mGluR4の機能を制御し合っていることが明らかになりました。培養した神経細胞において両方の遺伝子を欠損させると、α-syn PFFの結合、リン酸化α-synの蓄積、およびシナプスの喪失が起こらなくなりました。
また、両方の遺伝子が二重ヘテロ接合体（dHET: double heterozygous）の状態にあるマウスでは、α-syn PFFによる黒質神経細胞の損傷から保護されることが示され、遺伝的な相互作用が証明されました。さらに、トランスジェニックα-syn A53Tマウスにおいて、dHETや二重ノックアウト（dKO: double ko）の状態にすると、マウスの生存率、運動機能、および脊髄運動ニューロン数が大幅に改善しました。
このように、細胞表面のmGluR4-NPDC1複合体は、α-synによる神経変性プロセスにおいて極めて重要な役割を果たしており、今後のPD治療における有望な新たな標的となる可能性があります。
