CRISPRの次なる舞台：病気治療のためにエピゲノムを編集する企業たち
従来のCRISPR技術といえば、DNAの塩基配列そのものを「切る・書き換える」イメージが強いですよね。しかし今、バイオテクノロジーの世界では、遺伝子のコードを傷つけることなく病気を治療する「エピゲノム編集」という革新的なアプローチが大きな注目を集めています。従来の遺伝子編集が持つ「予期せぬ変異」というリスクを回避し、より安全に、かつ狙った遺伝子のスイッチを自在にオン・オフできるこの技術は、高コレステロール血症から希少な筋肉疾患まで、様々な病気の治療法を一変させる可能性を秘めています。
人生を変えたホワイトボードの図面
2021年の暮れ、アンバー・サルズマン（Amber Salzman）氏は、まったく入社する気のなかった企業の面接を受けていました 。エピクリスパー・バイオテクノロジーズ（Epicrispr Biotechnologies）という比較的新しいスタートアップ企業が最高経営責任者（CEO）を探しており、製薬業界で数十年の経験を持つサルズマン氏を評価したがっていたのです 。彼女が面接に応じたのは、別の会社で重要な役職を埋めるのを手伝ってくれたリクルーターへの単なる義理返しにすぎませんでした 。
しかし、面接の途中で彼女の心は変わりました 。エピクリスパー社の創業者であるスタンリー・チー（Stanley Qi）氏がホワイトボードに図を描きながら、同社が目指す遺伝子治療について説明したのです 。それは遺伝子コードそのものを編集するのではなく、DNAに結合している化学的な目印（マーカー）を変更することで、遺伝子のスイッチをオンまたはオフにするという方法でした 。
そこでサルズマン氏が別のチームメンバーに「私たちはどの病気をターゲットにしているのですか？」と尋ねると、彼女は「FSHDです」と答えました 。
サルズマン氏はこの疾患を痛いほどよく知っていました 。FSHD、すなわち顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（facioscapulohumeral muscular dystrophy）は、筋肉の障害がまず顔や上半身から始まり、やがて他の部位に広がって、時には車椅子の生活を余儀なくされる遺伝性疾患です 。35年以上連れ添った彼女の夫のいとこ数人と祖母がこの病気を患っていました（夫自身には遺伝していませんでした） 。
この疾患に対する家族の経験が常に頭から離れなかったサルズマン氏ですが、以前の役職では変化をもたらす方法を見出せ仏にいました。「当時は、何が原因なのか誰も本当には理解していなかったのです」と彼女は振り返ります 。しかし、エピクリスパー社との対話は、彼女にこの病気に立ち向かうチャンスを与えました 。彼女は同社のCEO就任のオファーを受け入れました 。
これによりサルズマン氏は、標的型エピジェネティック編集（targeted epigenetic editing）と呼ばれる技術を前進させようとする、新進気鋭の創薬開発者グループの一員となりました 。このアイデアは、エピジェネティックマーカー（epigenetic marker：基本的にはDNA、およびDNAが巻き付いているタンパク質に付着している化学基）を除去または付加するというものです 。どの化学基が存在するか、あるいは存在しないかによって、遺伝子が活性化されたり、スイッチを切られたりします 。既存のいくつかの医薬品もエピジェネティックマーカーに影響を与えますが、これらの薬は広範囲に作用し、特異性（狙い撃ちする正確さ）を欠いています 。これに対し、この新しい科学者集団は、ゲノム上の特定のマークを正確に改変する方法を見出したのです 。
「楽譜」のミキシングに似たゲノムの調節
細胞がDNAをどのように解釈するかに、エピジェネティックマーカーは巨大な影響を与えています 。カリフォルニア大学バークレー校の生物学者であるフィョードル・ウルノフ（Fyodor Urnov）博士は、ゲノム上のエピジェネティックなタグを変更することは、オーディオのミキシングボードを使って音楽の楽曲を加工し、作曲家フランツ・シューベルトの作品のようにも、ポップスターのテイラー・スウィフトの曲のようにも響かせることに似ていると表現します 。ウルノフ博士は様々な遺伝子編集技術の利用を開拓するのを手助けし、ワシントン州シアトルにあるエピジェネティック編集企業、チューン・セラピューティクス（Tune Therapeutics）を共同設立した人物です 。
この新しいエピジェネティック編集の時代に投入されているツールは、CRISPRシステムを使ってDNAを切断する標準的な遺伝子編集にひねりを加えたものです 。従来のシステムも精密ではありますが、それでも間違った場所で切断してしまうことがあり、遺伝子を混乱させたり損傷させたりする可能性があります 。
ニューヨーク市にあるワイルコーネル医科大学の分子生物学者、ジェシカ・タイラー（Jessica Tyler）博士は、「エピジェネティック編集は治療法として真にエキサイティングな概念です。なぜなら、遺伝子編集の場合とは異なり、標的外でのDNA変異（off-target DNA mutation）が引き起こされる可能性がないからです」と説明します 。
ほとんどのエピジェネティック編集プラットフォームは、DNAそのものを変更するのではなく、DNAに付着しているマーカーを修飾します 。これは2つの理由から、より安全であると考えられています。第一に、システムが誤って間違った場所を切断することがない点。第二に、DNAが壊れたときに常にリスクとなる「DNAの再配列（組み換え）」が起こる可能性を低減できる点です 。さらに、ヒト細胞を用いた前臨床実験では、エピジェネティックな修飾が可逆的（元に戻せること）であることも示されています 。
しかし、エピジェネティックな力は強力であり、研究者は慎重に進めるべきだと、カナダ・モントリオールにあるマギル大学のゲノミクス・政策センターを率いるバイオエシシスト（生命倫理学者）、ヤン・ジョリー（Yann Joly）博士は警鐘を鳴らします 。「エピジェネティックな制御は、発生や健康において中心的な役割を果たしています」 。
「デッド（機能欠損型）」となったCasタンパク質
2012年と2013年、いくつかの独立した研究グループが、オリジナルのCRISPR-Cas9編集システムとその応用を説明する一連の論文を発表しました 。従来のCRISPRでは、ガイドRNA（guide RNA）がゲノム中の標的配列を見つけ、Cas9酵素がDNAを切断します 。これら一連の発見は、DNAを書き換える可能性を持つものとして巨大な注目を集めました 。しかし当時、生物学者たちが遺伝子コードを破壊したり書き換えたりするのではなく、遺伝子発現（gene expression）を調節するためにCRISPR編集をどのように適応させるかをすでに考えていたことに、ほとんどの人は気づいていなかったかもしれません 。
そうした生物学者のひとりが、カリフォルニア大学バークレー校のCRISPRパイオニアであるジェニファー・ダウドナ（Jennifer Doudna）博士のラボで働いていたチー氏でした 。彼は細胞のコードを変更するのではなく、細胞のプログラミングを制御する方法を知りたがっていました 。彼はカリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）で自身のラボを立ち上げ、CRISPR-Cas9システムが標的DNAにしっかりと結合しつつも、目的地に到達した後に配列を「切断しない」ように修飾する方法に取り組み始めました 。
2013年、チー氏と、当時同じくUCSFにいた生化学者のジョナサン・ワイスマン（Jonathan Weissman）博士、そしてダウドナ博士を含む同僚たちは、まさにそれを実現する修飾法に到達しました 。彼らは、本来持っている酵素による切断活性を欠いていることから、この目的に再利用されたCas9を「デッド（dead：機能欠損型）」と呼びました 。
次にチームは、このデッドCas9を正しい場所に導くためのガイドRNAと、遺伝子発現をオン・オフできるタンパク質を一緒に配備しました 。テストの結果、このシステムはヒト細胞内で機能し、きわめて高精度であることが示されました 。現在はケンブリッジのマサチューセッツ工科大学（MIT）を拠点とするワイスマン博士は、「そのとき、これが変革をもたらすツールになると確信しました」と語ります 。
しかし、標準的なCas9タンパク質（細菌由来）は比較的大きいため、体内へ届けるには課題がありました 。そこでチー氏のチームは、細菌に似ているものの進化的に異なり、細胞壁も異なる生物である「古細菌（archaea）」から、より小型のCas12Fというタンパク質を発見しました 。Cas9が約1,300個のアミノ酸で構成されているのに対し、Cas12Fは約500個のアミノ酸で構成されています 。このツールを細胞に届けるため、デッドCas12Fの設計図は、体に無害とされるアデノ随伴ウイルス（adeno-associated virus）というウイルスにコード化されます 。このウイルスが体内に注入されると、細胞自身がCas12Fの構造体を構築し、そのタンパク質が標的のエピジェネティックマーカーに作用し始めます 。
一方、ワイスマン博士が共同設立したマサチューセッツ州ボストンのエヌクロマ（nChroma）社は、システムにおける別のコンポーネントである、エピジェネティックマーカーを修飾する「メチルトランスフェラーゼ（methyltransferase：メチル基転移酵素）」要素の改良を行いました 。同社はどの酵素を使用しているかを明らかにしていませんが、効率的で小型であると述べています 。エヌクロマ社の最高開発責任者であるジェニー・マーロウ（Jenny Marlowe）氏は、「率直に言って、それが私たちの秘密のソース（秘伝のタレ）の一部だと思います」と語ります 。
臨床試験での試みと高まる期待
2025年、エヌクロマ社の科学者らを含むチームは、マウスとサルを用いた研究で彼らのアプローチが機能することを示す論文を発表しました 。脂質ナノ粒子（lipid nanoparticle）に包まれ静脈内投与された彼らのエピジェネティック編集システムは、「悪玉」コレステロールを促進するPCSK9と呼ばれるタンパク質の産生を抑制することができました 。わずか1回の注射で、サルのこのタイプのコレステロール値は約70%も低下したのです 。
他のエピジェネティック編集治療も臨床試験へと進んでいます 。2026年1月、エヌクロマ社は、慢性感染症を持つ人々を対象に、B型肝炎ウイルスに対する実験的なエピジェネティックサイレンサー（遺伝子発現抑制因子）の初回投与を開始しました 。世界保健機関（WHO）によると、世界中で推定2億4,000万人が慢性B型肝炎を患っており、これは肝不全や肝がんを引き起こす可能性があります 。ワクチンは存在しますが、2019年のデータでは世界の子どもの15%が完全な接種を受けていないことが示唆されています 。
さらに悪いことに、既存の薬剤ではB型肝炎ウイルスを体から完全に排除することはできません 。この病原体は、ゲノムの断片を人のDNAに組み込み、そこから免疫反応を変化させるタンパク質を生み出すという厄介なトリックを持っているからです 。エヌクロマ社のサイレンサーは、体内を浮遊するウイルスと、特に肝臓において人のDNAに組み込まれたウイルスの両方を沈黙（ミュート）させることで、体がB型肝炎ウイルスを排除するのを助けることを目指しています 。エヌクロマ社によると、これによりウイルスが体を騙すのを阻止し、免疫システムがウイルスを攻撃できるようになるといいます 。
「肝臓内で実際に沈黙させなければならない細胞の数という点で、ハードルは非常に高いです」と、エヌクロマ・バイオ（nChroma Bio）の最高科学責任者であるメリッサ・ボナー（Melissa Bonner）氏は指摘します 。「私たちは、細胞の大部分を沈黙させる必要があると考えています」 。
また、エヌクロマ社はCRISPR以外の遺伝子編集システム、例えばDNAを切断することなく遺伝子発現を変更できるように修飾された「ジンクフィンガーヌクレアーゼ（zinc-finger nuclease）」などの利用も模索しています 。
チューン・セラピューティクス社も、エピジェネティック編集でB型肝炎を標的にしている企業のひとつです 。5月下旬、同社はスペインのバルセロナで開催された欧州肝臓学会議（European Association for the Study of the Liver Congress）でデータを発表し、同社のエピジェネティックサイレンシング療法により、一部の投与対象者において、ウイルスのRNA中間体やウイルスタンパク質のひとつといったB型肝炎マーカーのレベルが、検出不可能なレベルまで急降下したことを示しました 。
筋肉が「増え始めた」という驚き
サルズマン氏がエピクリスパー社での勤務を始めた後、彼女は同社のFSHD治療薬である「EPI-321」の実世界での試験（臨床試験）に向けた動きを後押ししました 。2025年春までに、同社は米国食品医薬品局（FDA）からこの治療法の試験を開始する承認を得ました 。夏には最初の参加者が投与を受け、それ以来、半ダース（6人）以上のFSHDの成人が開始用量の投与を受けています 。同社は合計12人の参加者を登録する計画です 。
2026年6月の会議で、同社は最初の3人の臨床試験参加者から評価可能なデータが得られたことを発表しました 。単回投与から6ヶ月の時点で、3人全員において全身の除脂肪筋肉量が統計学的に有意に増加したのです 。ボランティアたちの筋肉量は平均して推定約0.4キログラム増加していました 。
「6ヶ月目の訪問で、私たちは本当に驚きました。なぜなら、その段階で初めてMRI（磁気共鳴画像法：magnetic resonance imaging）検査を行うのですが、患者の筋肉量が実際に増加していたからです」とサルズマン氏は語ります 。これは、病気の進行に伴って筋肉が衰退していくことを示す過去のデータとは対照的です。
FSHDは、異常なエピジェネティックなマーキングが原因の一部と考えられているため、エピジェネティック編集による治療に非常に適しています 。FSHDの患者は通常、第4染色体上の特定のDNA領域が通常よりも短くなっており（短縮）、この短縮によってエピジェネティックマーカーも剥ぎ取られてしまっています 。通常、D4Z4として知られるこの領域は10回以上のリピート（反復配列）があり、メチル基（methyl group）という目印で高密度にタグ付けされています 。これらのマークはD4Z4領域に対し、筋肉に毒性を持つタンパク質を産生してしまう「DUX4」という遺伝子を沈黙させるよう指示しています 。そのため、これらのマーカーが存在しないと、D4Z4領域は通常の仕事を行うことができず、毒性タンパク質が筋肉の低下を引き起こしてしまいます 。
同社のEPI-321は、D4Z4領域に欠落しているメチル基を追加するよう方向付けをします 。世界中で推定87万人が何らかの形のFSHDを患っていると考えられていますが、常に同じ変異が原因とは限りません 。サルズマン氏によると、これこそがエピジェネティック編集に決定的な優位性をもたらす点だといいます 。
DNAを直接修飾する通常の遺伝子編集では、特定の個人における罹患遺伝子の正確な配列エラーに合わせて治療法を仕立てる（個別化する）必要があります 。対照的に、EPI-321エピジェネティックエディターは、変異したD4Z4領域の少し上流（アスペクト）にあるDNA部分に結合します 。この状態の人は誰もがこの上流部分に同一の配列を持っているため、FSHDに対するより普遍的な（ユニバーサルな）治療法になるとサルズマン氏は説明します 。
リスクを見据えつつ、次なる未踏の領域へ
エピジェネティックなパターンの異常が関与している疾患は、FSHDだけではありません 。エピジェネティックな制御異常（dysregulation）は、ハンチントン病やパーキンソン病における症状の悪化にも関連しています 。さらにサルズマン氏は、エピクリスパー社が、エピジェネティックな異常が関与しているとは全く知られていない疾患の治療も視野に入れていると話します 。
その戦略は、変異遺伝子の上流にある調節領域にエピジェネティックエディターを結合させてそれらのオン・オフを切り替えるとともに、機能的なバージョンの遺伝子を同じパッケージで届けるというものです 。たとえば同社は、常染色体優性（autosomal dominant）と呼ばれる進行性の眼疾患や、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（Duchenne muscular dystrophy）の治療薬を開発中であり、後者は遺伝子の活性を高めて筋肉の安定性を回復させ、それ以上の組織損傷から保護するように設計されています 。
他にもいくつかのバイオテク企業がエピジェネティック編集を追求しています 。遺伝子編集の発見でノーベル化学賞を受賞したダウドナ博士が共同設立したカリフォルニア州アラメダのスクライブ・セラピューティクス（Scribe Therapeutics）社は、「ELXR」と呼ばれるエピジェネティックサイレンシングプラットフォームを有しています 。これは、エヌクロマ社の治療法も標的にしているPCSK9遺伝子をターゲットとした、高コレステロール血症の治療法です 。
中国・上海のエピジェニック・セラピューティクス（Epigenic Therapeutics）社も、コレステロールを低下させるエピジェネティック編集治療や、B型肝炎向けの治療法を追求しています 。サンフランシスコのスタートアップであるジェネラル・コントロール（General Control）社は、広く普及している加齢関連疾患の治療に照準を合わせています（どの疾患かについての詳細は多くを開示していませんが） 。同社のCEOであるラダ・ヌジュナ（Lada Nuzhna）氏は、年を重ねることの特徴（老化の兆候）は、単一の遺伝子の変異というよりも、遺伝子発現の狂いに関連していることが多いという点を根拠として挙げています 。
エピジェネティック編集ツールは、DNAマーカーに持続的な変化をもたらすと考えられています 。タイラー博士は、「ひとたびDNAメチル化のエピジェネティック編集が達成されれば、細胞自身の機構が、その後の細胞分裂を通じて編集されたDNAメチル化パターンを維持するはずです」と語ります 。特定の酵素が、元のDNA鎖から娘細胞の新しいDNA鎖へと、既存のメチル化パターンをコピーするのを助けるためです 。
しかし、エピジェネティック編集の持つこの強力な性質こそが、その安全性を綿密に監視すべき理由でもあるとジョリー博士は言います 。「エピジェネティック編集は、DNAを切断しないため、ゲノム編集よりも安全に見えるかもしれませんが、‘切断しない’を‘リスクフリー（無リスク）’と同等に扱うべきではありません」 。彼は、間違った遺伝子を遮断してしまうと重大な結果を招く可能性があり、誤って沈黙させられた遺伝子が見つかった場合、それががん抑制遺伝子であったり、免疫や発生に関わる遺伝子であったりする場合は特にその傾向が強い、と付け加えます 。
タイラー博士も同様に、意図しない効果が発生しないよう研究者は警戒を怠らないようにすべきだと警告します 。「標的外のエピジェネティック編集（off-target epigenetic editing）は、遺伝子発現を異常に変化させてしまう可能性を秘めています」と彼女は指摘します 。
それでも、こうした次世代のツールがもたらす未来への期待は揺らぎません。安全性の検証を重ねたその先には、私たちがこれまでに克服できなかった難病の勢勢を塗り替える未来が、そう遠くないところまで来ているのかもしれません 。
