ハンチントン病で脳の中で何が起きているのか——42万個の細胞から見えてきた「選択的に消えていく神経細胞」の正体
ハンチントン病（Huntington's disease, HD）は、原因となる遺伝子変異がすでに特定されているにもかかわらず、なぜ大脳皮質の中でも特定の神経細胞だけが選択的に失われていくのか、長年はっきりしませんでした。米カリフォルニア大学サンディエゴ校（UC San Diego）の研究チームは、42万個以上の細胞を対象にした新しい解析技術によって、この「選択的な脆弱性」の正体に迫る成果を発表しました。
この研究成果は、2026年10月28日付で学術誌『Cell』に「Multimodal spatial transcriptomics redefines cortical pathology in Huntington's disease（マルチモーダル空間トランスクリプトミクスがハンチントン病の大脳皮質病理を再定義する）」として掲載されました。研究を主導したのは、UCサンディエゴ細胞分子医学部門のボグダン・ビンツ博士（Bogdan Bintu, PhD）およびドン・W・クリーブランド博士（Don W. Cleveland, PhD）で、共同筆頭著者としてソニア・バスケス=サンチェス博士（Sonia Vazquez-Sanchez, PhD）、オラツ・アーノルド=ガルシア博士（Olatz Arnold-Garcia, PhD）、カルロス・チジョン=マリナス博士（Carlos Chillon-Marinas, PhD）が参加しています。
ひとつの脳切片で、転写状態・遺伝子異常・タンパク質病理を同時に見る
ハンチントン病は、HTT遺伝子内のCAGリピート（繰り返し配列）が異常に伸長することで発症します。このCAGリピートは生まれつき決まった長さを持つだけでなく、脳の中で生涯にわたって「体細胞リピート不安定性（somatic repeat instability）」という現象によってさらに伸び続けることが知られています。また、伸長したリピートから作られる異常なハンチンチンタンパク質は、細胞内で凝集して「封入体（inclusion body）」という塊を形成します。しかし、これらのリピート伸長や封入体の蓄積が、実際にヒトの脳の中でどの細胞のどの遺伝子発現プログラムと結びつき、どの細胞を死に至らせているのかは、技術的な制約から長らく明らかにされていませんでした。
研究チームは、ひとつの脳切片の中で、個々の細胞ごとに「遺伝子発現の状態」「体細胞CAGリピートの長さ」「ハンチンチンの封入体の有無」という3種類の情報を、細胞内の構造まで見分けられる精度(サブセル解像度)で同時に測定できる、マルチモーダル空間トランスクリプトミクス（multimodal spatial transcriptomics）という手法を新たに開発しました。この手法を使って、健常な脳とハンチントン病患者の脳の大脳皮質から、合計42万8,173個という膨大な数の細胞を画像化し、病理マーカーを突き合わせました。
「層5-6近接投影ニューロン」が最も大きなダメージを受けていた
解析の結果、大脳皮質の中でも「層5-6近接投影ニューロン（L5-6 near-projecting neurons）」と「層6b深層興奮性ニューロン（L6b deep excitatory neurons）」という2種類の神経細胞が、他の細胞型と比べて選択的に脆弱であることが判明しました。これらの神経細胞では、50%を超える細胞が失われており、その喪失は、450リピート（±55）を超えるという非常に大きな体細胞CAGリピート伸長と強く結びついていました。
一方で、ハンチンチンの核内封入体は、リピート数が250〜350という中間的な範囲で最も多く観察されるという、やや意外な分布を示しました。さらに、この封入体の存在は、単純な体細胞リピート伸長の程度だけよりも、はるかに広範囲にわたる遺伝子発現の変化と関連していることも分かりました。つまり、「リピートがどこまで伸びたか」と「封入体がどこにできたか」は、それぞれ異なる形で細胞のダメージに関わっているということです。
将来の治療標的探索への土台に
研究チームは、今回の解析によって、リピート伸長とタンパク質病理を多様な細胞型にわたって結びつける包括的なリソースと、汎用的な解析の枠組みを確立したとしています。どの神経細胞が、どのような分子的背景によって選択的に失われていくのかを細胞レベルで可視化できたことは、ハンチントン病の病態を再定義するだけでなく、今後、特定の細胞集団を守るための治療標的を探索するうえでの重要な基盤になると期待されます。
