ゾンビ細胞の炎症スイッチをオフに！加齢性疾患を防ぐ新たなミトコンドリア経路の発見

科学誌『Nature』に掲載された本研究は、分裂を停止したものの代謝活性を維持し、細胞老化関連分泌表現型（SASP: senescence-associated secretory phenotype）と呼ばれる炎症性分子の混合物を放出する「ゾンビ細胞（老化細胞）」が加齢とともに蓄積するという長年の研究に基づいています。この持続的な炎症は、フレイル（加齢による虚弱）、心血管疾患、がん、神経変性疾患、その他の加齢に伴う障害の一因と考えられています。

サンフォード・バーナム・プレビスクイック医学発見研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）との共同研究として行われた本研究のシニアアサー（不変の著者）であり、メイヨー・クリニック（Mayo Clinic）の研究者であるジョアン・パソス（João Passos）博士は次のように語っています。「長年、この分野では老化細胞を取り除くことに焦点が当てられてきました。私たちの戦略は異なります。細胞を死滅させるのではなく、細胞を有害なものにしている炎症をオフにできないかと考えたのです」

ジョアン・パソス（João Passos）博士らの研究室による過去の研究では、損傷したミトコンドリアがミトコンドリアDNAやRNAを細胞内に漏出させ、炎症を引き起こす免疫経路を活性化することが示されていました。今回の新たな研究では、それと同等に不可欠である第2の独立した経路が特定されました。

メイヨー・クリニックの研究者であり、本研究のファーストアサー（第一著者）であるエレーヌ・マルティーニ（Helene Martini）博士は、「炎症シグナルだけでは不十分であることが分かりました。細胞はまた、炎症遺伝子がどのようにオンになるかを変化させるミトコンドリアからの代謝シグナルも必要としているのです」と述べています。

研究チームは、老化細胞がミトコンドリア代謝を通じて生成される分子であるアセチルCoA（acetyl-CoA）の産生を増加させることを発見しました。アセチルCoAは、DNA配列自体を変更することなく遺伝子のオン・オフを調節する化学的変化であるエピジェネティックな修飾を可能にします。これらの修飾により炎症遺伝子へのアクセスが容易になり、炎症遺伝子が強力に発現できるようになります。

言い換えれば、ミトコンドリアDNAとRNAが炎症のアラームを提供する一方で、ミトコンドリア代謝は炎症遺伝子を完全に活性化するために必要な分子的な「許可」を与えるという仕組みです。

エレーヌ・マルティーニ博士は、「これはまったく新しい経路です。機能障害を起こしたミトコンドリアが、炎症遺伝子をオンにするエピジェネティックなスイッチを制御することで炎症を促進できることを発見しました」と語ります。

さらに研究チームは、SLC25A1（solute carrier family 25 member 1）として知られるミトコンドリアのクエン酸輸送体を有望な治療標的として特定しました。この輸送体を阻害するとアセチルCoAの供給が減少し、初期の免疫シグナルが存在していても炎症遺伝子の活性化が抑制されました。これらの発見を総合すると、より健康的な加齢を促進するために活用できる、これまでに認識されていなかった新たな制御ポイントが明らかになったと言えます。

本研究は、疾患へと発展したり治療が困難な状態に進行したりする前に、バイオロジカルなプロセスを予測・遮断するツールを臨床医に提供することを目的としたメイヨー・クリニックの「プリキュア研究イニシアチブ（Precure Research initiative）」の一環として実施されました。
https://newsnetwork.mayoclinic.org/discussion/scientists-identify-new-mitochondrial-pathway-linked-to-harmful-inflammation-in-aging/