加齢に伴う免疫機能の低下は、がん治療において大きな課題となっています。年齢を重ねるにつれてT細胞の働きが弱まり、がん免疫療法の効果が得にくくなる原因を解明し、若い頃のような攻撃力を取り戻すことはできるのでしょうか？
がんにおける加齢関連T細胞機能障害を修復する標的をCRISPRスクリーニングにより特定
加齢に伴う免疫機能の低下（免疫老化）は、T細胞を介した腫瘍の制御能力を損ない、がん免疫療法の治療成績を低下させます。しかし、高齢者の腫瘍内においてT細胞の機能障害を引き起こす最も重要な要因については、これまで解明されていませんでした。
アレックス・C・Y・チェン（Alex C.Y. Chen）博士、キーリー・Y・ジ（Keely Y. Ji）氏、カンストゥ・イェリンデ（Cansu Yerinde）博士、デバタマ・R・セン（Debattama R. Sen）博士らの研究チームは、生体内（in vivo）での単一細胞（single-cell）CRISPRスクリーニング（CRISPR screen）を活用し、加齢に伴うCD8陽性T細胞の機能低下に関わる重要な分子を特定した研究論文「CRISPR screens identify targets to rescue age-related T cell dysfunction in cancer（CRISPRスクリーニングによるがんにおける加齢関連T細胞機能障害の修復標的の特定）」を発表しました。
方法
研究チームは、若いマウスと高齢のマウスの腫瘍微小環境（TME: tumor microenvironment）において、T細胞の機能を制御する遺伝子を網羅的に解析するため、in vivo単一細胞CRISPRスクリーニングを実施しました。候補遺伝子ノックアウト（KO: knockout）の効果を、T細胞の増殖能、細胞毒性分子の発現、および腫瘍の制御能力の観点から詳細に評価しました。
結果
解析の結果、T細胞におけるDusp5（dual specificity phosphatase 5）またはZfp219（zinc finger protein 219）の遺伝子欠損（KO）が、高齢マウスのTMEにおけるエフェクターT細胞の数を増加させることが判明しました。
- Dusp5の役割：Dusp5のKOは、若いマウスと高齢マウスの両方においてT細胞の増殖と腫瘍制御能力を増強しました。
- Zfp219の役割：Zfp219の欠損はエピジェネティックなリプログラミングを引き起こし、グランザイム（granzyme: Gzma, Gzmb）などの細胞毒性分子の発現を高めることで、特に高齢マウスにおいて特異的に抗腫瘍免疫を向上させました。
- ヒトにおける臨床的関連性：Zfp219のヒトオルソログ（ortholog）であるZNF219は、高齢のがん患者の腫瘍内CD8陽性T細胞において発現が高く、免疫チェックポイント阻害薬（ICB: immune checkpoint inhibitor）投与後の生存率の低下と相関していました。さらに、高齢マウスにおいてZfp219の切除とICBを併用したところ、エフェクター様CD8陽性T細胞が増殖し、腫瘍の完全な消失が確認されました。
考察
本研究の知見は、Dusp5およびZfp219が高齢がん患者における加齢関連T細胞機能障害の極めて重要な駆動要因であることを浮き彫りにしました。これら2つの因子を標的とすることで、高齢患者における抗腫瘍免疫を若返らせ（rejuvenate）、がん免疫療法と組み合わせた新たな治療戦略の確立につながると期待されます。
