記憶が少しずつ失われていくアルツハイマー病。もし、症状が現れる何年も前に、簡単な血液検査だけで将来の発症を予測できるとしたらどうでしょうか？そんな夢のようなお話が、最新の科学によって現実になろうとしています。今回は、私たちの血液中に存在する「環状RNA」という物質に注目した、画期的な早期診断技術についてご紹介します。
Nature Medicine誌に掲載された研究論文「「Blood-based circular RNAs for early diagnosis of Alzheimer’s disease（アルツハイマー病早期診断のための血液中環状RNA）」」によると、臨床症状が出る前にアルツハイマー病（AD: Alzheimer's disease）を発見することは、新しい治療法を活用するために非常に重要です。環状RNA（circRNAs: circular RNAs）は、3'末端と5'末端が結合して閉じたループ状になった一本鎖RNAであり、直鎖状のRNAよりも寿命が2倍長く、非常に安定しています。さらに、脳内に豊富に存在し、血液脳関門を通過できるという特性を持っています。
ブリジット・フィリップス (Bridget Phillips) 博士やカルロス・クルチャガ (Carlos Cruchaga) 博士らの研究チームは、AD患者と健康な個人の合計1,221人の血液データを分析し、ADのステータスに関連する34種類のcircRNAsを特定しました。
この34種類のcircRNAsを含む予測モデルは、バイオマーカー（アミロイドβ（Aβ: amyloid-beta）およびタウ）で確認されたステータスに基づくADの分類において、現在注目されている血漿中のリン酸化タウ217（pTau217: phosphorylated Tau-217）と同等以上の性能を示しました。さらに、この結果はKnight-ADRCコホートや発症前A4コホートといった独立したサンプルでも検証され、高い信頼性が確認されています。血液circRNAsによるバイオマーカー確認ステータスの分類は、曲線下面積（AUC: area under the curve）が0.945となり、血漿pTau217（AUC = 0.877）よりも高い予測能力を示しました。驚くべきことに、両者を統合したモデルでは、予測能力がさらに向上しました（circRNA+pTau217 AUC = 0.977）。
また、このモデルはADに対して高い特異性を示し、パーキンソン病（PD: Parkinson's disease）、前頭側頭型認知症（FTD: frontotemporal dementia）、レビー小体型認知症（DLB: dementia with Lewy body）などの他の神経変性疾患を予測する力は低い（すなわちADに特化している）ことがわかりました。人種や遺伝的背景（ヨーロッパ系、アフリカ系など）が異なる集団においても、同等の高い予測能力が確認されています。
Knight-ADRCの発見コホートを用いた分析では、これらのcircRNAs（ハザード比（HR: hazard ratio）= 2.92）は、将来的な症候性ADへの進行を予測する際、pTau217（HR = 1.81）やアミロイド陽電子放出断層撮影（PET: positron emission tomography）を上回る性能を示しました。両方を組み合わせたモデルでは、どちらも陽性であったグループの84%がADに進行したのに対し、どちらも陰性であったグループの進行はわずか15%にとどまりました。
ADの病理学的変化は、認知機能の低下が起こる数十年前から始まります。認知機能正常（CU: cognitively unimpaired）の段階でADの病理を発見できれば、不可逆的な神経変性を遅らせたり防いだりする介入が可能になるかもしれません。これまでADの診断には、脳脊髄液（CSF: cerebrospinal fluid）中のAβやタウを測定する侵襲的な腰椎穿刺や、高価なPETが用いられてきました。血漿pTau217は有力な代替手段ですが、抗アミロイド療法によって数値が正常化してしまう可能性があり、認知機能の改善を必ずしも反映しないという課題がありました。そのため、病理だけでなく全体的な疾患の進行を捉える新しいバイオマーカーが求められていたのです。
興味深いことに、進行の分析から、circRNAsの全体的なレベルは臨床的発症の2〜4年前から直線的かつ持続的に増加し始めることが明らかになりました。フィリップス博士とクルチャガ博士らの研究は、大規模な前向きコホートでのさらなる検証が必要であるものの、血液中のcircRNAsが、非侵襲的でスケーラブルなADの診断や疾患進行を予測するための有望なバイオマーカーとなる可能性を強く示しています。
